99300-78-4/盐酸文拉法辛的临床作用

【概述】

盐酸文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐，是由美国Wyeth-Ayerst公司研发的苯乙胺类抗抑郁药，于1993年首次在美国上市，商品名为Effexor。本品是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂，与三环类抗抑郁药疗效相似，起效快、不良反应少，临床主治各类抑郁症。

【药理作用】

文拉法辛是第一个5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是不同于三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的新型抗抑郁药。其主要药理机制为抑制神经突触前膜对5-HT及NE的再摄取，增强人的中枢神经系统5-HT和NE神经递质的活性，发挥抗抑郁作用。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋体的药理活性有差异，当右旋体主要抑制5-HT时，左旋体同时抑制5-HT和NE的再摄取。

【药代动力学】

文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收，且吸收迅速而良好。单剂量口服可被吸收92%，口服生物利用度为40%～45%，提示文拉法辛口服之后有明显的首过效应。在体内主要通过肝脏细胞色素P450酶代谢，原药及其代谢物O-去甲基文拉法辛主要经肾脏排泄，约92%由尿液中排出，1.9%由粪便排出。文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛的表观清除半衰期分别为5±2和11±2h，表观分布容积分别为7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。多次给药3d内可达稳态血药浓度。进食不影响药物的吸收。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛与血浆蛋白的结合率很小，分别为27%和30%。在肌酐清除率＜30mL/min的肾病病人中，使用此品时应注意调整剂量，对中度肾功能不全者，剂量应减少50%；轻、中度肾功能不全者，剂量应减少25%。对肝功能损害者也必须减少剂量或者进行个体化剂量给药。

【制备方法】

1.以对甲氧基苯乙腈(2)为原料,在正丁基锂和-78℃的条件下与环己酮(3)进行缩合反应,再经还原及甲基化反应制得化合物(1),总收率为38%。

2.对甲氧基苯乙腈(2)与环己酮(3)在氢化钾的参与下,在甲苯中进行缩合反应,经过滤、重结晶得α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈(4),再用NiCl2/NaBH4还原氰基得胺(5),最后经甲基化反应得化合物(1),总收率为50%。

3.以苯甲醚为起始原料,经傅克酰化、胺化、还原、溴化、格氏反应等五步反应制得化合物(1),总收率为11%。

4.以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料,经缩合得α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈,再经还原,最后甲基化制备盐酸文法拉辛。实验步骤如下：

（1）α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈(4)的制备 在1000 mL四颈瓶中加入27%的甲醇钠溶液(600 g),环己酮(180 g,1.837 mol),搅拌下于20～30 ℃滴加化合物(2)(200 g,1.36 mol),滴毕,升温至50℃ ,5小时后TLC显示无原料斑点。降温至0℃ ,用6 mol/L的盐酸调至pH5,有晶体析出,过滤干燥得产品(4)。

（2）1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(5)的制备 在1000 mL四颈瓶中加入化合物(4)(80 g,0.327 mol),甲苯(700 mL),无水氯化镍(88 g),搅拌下分批加入硼氢化钠(50 g,1.316 mol),加毕,升温至50℃ ,5小时后TLC显示无原料斑点。蒸馏回收大部分甲苯,降温至0℃ ,用6 mol/L盐酸调至pH6,用甲苯(100 mL×2)萃取后取水相,30%的氢氧化钠溶液调至pH8,用甲苯(100 mL×4)萃取,合并有机相,盐酸乙醇溶液调至pH 2,减压浓缩除去大部分溶剂,0℃冷却析晶,过滤干燥得产品(5)。

（3）盐酸文拉法辛(1)的制备 将化合物(5)(143 g,0.5mol),33%的甲醛溶液(150mL),88%的甲酸溶液(200mL),水(1.35 L)加入反应瓶中,加热回流10小时,减压蒸除溶剂,再用水稀释至2.5L,用6 mol/L的盐酸调至pH2,乙酸乙酯(500mL× 2)提取后,水相用50%的氢氧化钠溶液调至pH9,再用乙酸乙酯(500mL×2)提取,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤蒸馏。残留物加入8L乙酸乙酯中,用6 mol/L盐酸调至pH2,过滤干燥得盐酸文拉法辛粗品,再用甲醇/乙酸乙酯重结晶,得精制品70g。

图1为盐酸文拉法辛的合成路线图

【临床应用】

文拉法辛作为新型的抗抑郁药，在临床上能有效治疗抑郁症和焦虑症谱系疾病，以及慢性疼痛等，已广泛用于抑郁症、焦虑症、强迫症、儿童多动症、酒依赖、躯体形式障碍、精神分裂症、成人恐慌症后抑郁、性功能障碍等的治疗。该药治疗抑郁症安全、有效，患者依从性好，这有利于抑郁症患者的长期维持性治疗。虽然少数患者可出现失眠，但加用小剂量镇静催眠药后，一般能得到明显改善。该药与其他抗抑郁药物相比具有明显优势，尤其对较严重的抑郁症以及焦虑症状有更好的疗效，并且起效较快，已成为治疗抑郁症的一线药物。

【不良反应】

文拉法辛对肾上腺素能、M1胆碱能及组胺H1受体几乎无亲和力，从而避免了类似三环类抗抑郁药(TCAs)药物引起的不良反应，故几乎无抗胆碱能、直立性低血压和镇静等不良反应。但约有l/3用药者会发生恶心反应，特别在开始用药的几周中较为明显。对一数据库收集的3000病例所作的分析表明，该药所致的头晕、头痛、睡眠障碍、口干和神经过敏也较常见，其发生率分别为恶心3l%，头晕17%，嗜睡15%，失眠10%，口干12%，不良反应的临床表现多为轻、中度，患者能够耐受。其不良反应多发生在治疗2周内，与药物剂量有关，随着治疗时间的延长，不良反应逐渐减轻。突然停药可见撤药综合症如失眠、焦虑、恶心、出汗、震颤、眩晕或感觉异常等，停药1周后可见症状消失。

【主要参考资料】

[1]赵蓉,黄璐,耿海明.抗抑郁药盐酸文法拉辛的研究进展[J].广东化工,2009,36(12):98-99.

[2]赵志全,彭立增.盐酸文拉法辛的合成[J].中国医药工业杂志,2004(10):1-2.

[3]贺新,邱岳进,王德传.盐酸文拉法辛合成工艺改进[J].药学进展,2006(06):278-279.