99-66-1 / 丙戊酸中毒和血液透析

导读：

丙戊酸（2-丙基戊酸; VPA）是1978年在美国作为抗癫痫药物引入的支链羧酸。 它用于治疗部分和全身性癫痫发作和急性躁狂症，以及预防双相情感障碍和偏头痛。 虽然急性VPA中毒经常导致轻度，自限性的中枢神经系统抑制，但也可能发生严重的中毒反应而导致死亡。

丙戊酸（VPA）有速释和肠溶衣类型，延迟释放（12小时）和延长释放（24小时）口服制剂，以及静脉注射制剂。 延迟释放产品和延长释放产品通常配制为双丙戊酸钠。 治疗日剂量范围为成人500 mg至2克或儿童15至60 mg/kg

速释（无肠衣）VPA制剂迅速且几乎完全被胃肠道吸收，摄入后1至4小时观察到血浆峰浓度。 而服用治疗剂量的肠溶包衣片剂后4至5小时才出现峰值血浆浓度，但在过量服用肠溶包衣片剂后峰值可显著延迟。

1.对于怀疑丙戊酸中毒的患者，关于病史，我们应该重点询问那些内容？

疑似丙戊酸（VPA）中毒患者的病史的询问内容包括以下：

Ø 任何摄入药物的成份，包括剂量和配方（例如，立即释放或控释）。

Ø 摄入药物的数量

Ø 摄入时间

Ø 患者是否长期服用丙戊酸或其他药物

Ø 可能的补充剂，包括非处方药，草药，非法药物和酒精。

这些病史应该适用与所有的可疑药物中毒的患者。

2.丙戊酸中毒的患者，一般临床表现有哪些？

我们都知道，对于一种疾病的治疗，最关键的是要明确诊断，只有明确诊断以后我们才能确定正确的治疗方案（有个例外，这就是对于危重的病人，我们首先要想办法让他们活下来，比如心脏骤停的患者或者高血压危象）。得出正确诊断最开始的阶段就是特征性的临床症状或表现。对于丙戊酸中毒最常见就是中枢神经系统的功能障碍，可以表现为轻度嗜睡到昏迷或致命的脑水肿。中枢神经系统抑制的发作和进展通常很快，但如果摄入的缓释剂可能会有发作延迟。尽管游离和总VPA浓度与临床表现的严重程度无关，但摄入大于200 mg/kg VPA和/或血清浓度大于180 mg / L（1260μmol/ L）的患者通常会发生某种程度的中枢神经系统抑制。尽管存在很大的临床差异性，但在血清峰浓度超过850 mg / L的情况下，最有可能出现严重中毒症状，如昏迷和代谢性酸中毒。

过量服用后的其他临床发现可能包括以下临床表现：

●呼吸抑制，低血压，心动过速，体温过高

●高氨血症，阴离子间隙代谢性酸中毒，高渗性，高钠血症，低钙血症

●恶心，呕吐，腹泻，轻度中毒性肝炎

●瞳孔缩小，躁动，震颤，肌阵挛

其他还有一些罕见的临床表现，比如发热，胰腺炎或者急性肾衰等。

3.临床上丙戊酸的治疗范围浓度是多少？

丙戊酸（VPA）的治疗剂量的血清浓度范围为50至100 mg / L（350至700μmol/ L）。 在任何已知或疑似过量或毒性的情况下，应测量患者的血清浓度。 由于丙戊酸水平通常在摄入后数小时达到峰值，我们建议每2至4小时评估一次丙戊酸浓度，直至注意到水平稳定下降，这表明已达到峰值血清水平。 血清浓度大于180 mg / L（1260μmol/ L）的患者通常会出现一定程度的中枢神经系统（CNS）抑制，尽管游离和总VPA浓度与毒性严重程度不相关。

4.丙戊酸中毒的患者，一般要进行哪些检查？

对中毒患者的常规实验室评估应包括以下内容：

Ø 指尖血糖，以排除低血糖引起的精神状态改变

Ø 对乙酰氨基酚和水杨酸盐水平，以排除这些常见的药物中毒

Ø 心电图（ECG），以排除延长QRS或QTc间期的药物对传导系统的损害

Ø 育龄妇女的妊娠试验

此外，对于有重大VPA毒性风险的患者，应获得以下测试：

Ø 基本血清电解质浓度，特别注意钠（关注高钠血症），碳酸氢盐（关注酸血症）和钙（关注低钙血症）

Ø 血清转氨酶浓度（AST，ALT）

Ø 血浆氨浓度

Ø 血小板浓度

5.什么情况下我们考虑血液灌流或者血液透析治疗？

我们使用以下的内容作为体外清除技术的适应症：

Ø 建议对严重的VPA中毒进行体外治疗，包括存在以下任何一种情况：

n VPA浓度> 1300 mg / L（>9000μmol/ L）

n 脑水肿

n 休克

Ø 体外治疗可能有效，并且在下列情况下可以合理地进行：

n VPA浓度> 900 mg / L（>6250μmol/ L）

n 需要机械通气的昏迷或呼吸抑制

n pH <7.10

n 急性高氨血症性脑病

间歇性血液透析是首选的体外清除技术，但如果无法进行血液透析，间歇性血液灌流或连续肾脏替代治疗是可接受的替代方案。当有临床改善的证据或当血清VPA浓度达到50至100mg / L（350至700μmol/ L）时，可以停止体外清除治疗。改善的迹象可能包括拔管，改善精神状态，使血液动力学状态正常化，解决了电解质和酸碱异常。

建议阅读：

1. Silver M, Factor SA. Valproic acid-induced parkinsonism: levodopa responsiveness with dyskinesia. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19:758.

2. Muñiz AE. Valproic Acid Overdose Review of a Case With Electrocardiographic Changes. J Emerg Med 2017; 53:333.

3. Ingels M, Beauchamp J, Clark RF, Williams SR. Delayed valproic acid toxicity: a retrospective case series. Ann Emerg Med 2002; 39:616.

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