981-34-0 / 9B,11B-环氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮的制备方法

背景及概述^[1]

9B,11B-环氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮是一种9,11β-环氧甾族化合物。该化合物是地塞米松系列和倍他米松系列药品的关键中间体。9,11β-环氧甾族化合物通过9位氟代可以很方便的制得地塞米松或倍他米松，通过3位、6位、16位、21位的一系列修饰可以制得系列药品。

制备^[1]

步骤1：16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-双烯-孕甾-11β,17α,21-三羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯的制备

在氮气保护下投入式2.1的16β-甲基-1,4,9-三烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、DMF35.0g，冷却至0℃，保持温度不超过5℃滴加3.6g70%高氯酸水溶液，加毕分3次共加入DBH5.0g。反应2小时，HPLC检测无原料点，加入30g甲醇，搅拌半小时。反应溶液冲入300g冰水混合物中，控温0-5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼真空40℃烘干得到13.0g16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-双烯-孕甾-11β,17α,21-三羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯（式3.1），HPLC99.5%。

步骤2：16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯的制备

在氮气保护下投入式3.1的16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-双烯-孕甾-11β,17α,21-三羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、甲苯150g，冷却至0℃。滴加含氢氧化钾5.3g的40%水溶液，升温至50℃，保温反应4小时。HPLC检测无原料冷却至室温后抽滤，滤液滴加8g冰乙酸，加入150g水，搅拌，分层。有机层50℃减压浓干，得16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯7.5g，HPLC98.8%。

步骤3：16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮的制备

在氮气保护下投入式4.1的16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、甲醇100g，冷却至0℃。加入1.25g氢氧化钠，控温0℃保温反应2小时，HPLC检测无原料后滴加3g冰乙酸。40℃减压浓缩，浓至剩余25g，反应溶液冲入200g冰水混合物中，控温0-5℃搅拌1小时，抽滤，得湿粗品9.0g。投入湿粗品、DCM170g、甲醇25g，搅拌升温至回流，回流半小时，热滤。滤液常压浓缩至内温60℃，冷却，控温0-5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼60℃烘干。得16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮（式1.1）8.5g，经检测确证产品为16β-甲基-9，11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮[M+Na]+395,[2M+Na]+767,DSC262℃，HPLC99.3%。

参考文献

[1][中国发明]CN201310618900.8制备9,11β-环氧甾族化合物的方法