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98-89-5/环己甲酸的应用

背景及概述[1]

环己甲酸是一种重要的有机合成中间体,可用于合成光引发剂184和吡喹,此外还可用作石油澄清剂、硫化橡胶增溶剂。其本身是良好的光固化剂,还可以用于治疗血吸虫新药吡喹酮的合成。其衍生物如反式-4-异丙基环己甲酸酯是生产治疗糖尿病新药那格列奈的中间体。

制备[1-2]

目前,环己甲酸的合成方法较多,工业上优选苯甲酸催化氢化法、格氏试剂法(先将环己醇氯化为氯代环己烷,然后制成格氏试剂,往其中通入二氧化碳,最后酸性水解得到环己甲酸)等方法。

方法一、CN201810422657.5提供一种安全、操作简便、适合工业化生产的环己甲酸生产工艺。该工艺是以环氧环己烷为起始原料与二氧化碳、Mg粉和TMSCl反应生成2-羟基环己甲酸,然后在酸的存在下经Pd/C催化氢化得到环己甲酸,工艺路线如下:

环己甲酸的应用

具体工艺步骤如下:

第一步:将环氧环己烷溶于有机溶剂中,搅拌下加入Mg粉,降温至-150C至0℃,通 入二氧化碳气体的同时加入TMSCl,反应后得到2-羟基环己甲酸;第二步:将2-羟基环己甲酸溶于乙醇,在酸催化下经Pd/C催化氢化反应得到环己甲酸。

与现有技术相比具有以下优点:

1、本发明的步骤较短,产率高,易于实现工业化生产。

2、本发明反应条件安全,操作简便。

方法二、CN201510018269.7提供一种基于苯甲酸无水无溶剂制备环己甲酸的方法,采用苯甲酸无水无溶剂一步加氢法制备得到了高纯度的环己甲酸。具体按照以下步骤实施:

步骤1、分别称取苯甲酸和催化剂;

步骤2、将步骤1中称取的苯甲酸置于加热容器中进行加热溶解,加 热溶解过程中将温度控制在100℃~140℃,得到热溶后的苯甲酸;

步骤3、取氢化反应釜,将步骤2中得到的热溶后的苯甲酸连同步骤1中称取的催化剂一起加入到氢化反应釜内,并用氮气置换三次,经反应后得到反应物,将反应物过滤得到环己甲酸粗品;

步骤4、将经步骤3得到的环己甲酸粗品送至精馏塔内处理,得到环己甲酸。

本发明的有益效果在于:

本发明基于苯甲酸无水无溶剂制备环己甲酸的方法,采用一步法、无水无溶剂合成环己甲酸,在不使用有机溶剂、添加剂及助催化剂的反应条件下,无溶剂的清洁反应体系中合成高收率的产物环己甲酸,有以下先进性:

(1)技术路线先进,流程短,一步反应,设备投资小,操作易控制;

(2)无需溶剂,采取减压蒸馏,完全可以满足生产需要生产出合格产品,且反应收率高,原料利用率高,因此成本低;

(3)生产中使用高性能的复合催化剂,选择性高,副产物少,分离成本低,产品纯度高;

(4)污染小,废物主要是少量冷却水;

(5)利润的高低主要取决于苯甲酸、氢气、催化剂三大原材料市场采购价格和环己甲酸市场售。

应用[3]

用于生产多拉菌素。多拉菌素是由美国辉瑞公司利用阿维菌素链霉菌突变株以环己羧酸(CHC)前体合成的一种大环内酯类抗虫药。

CN201810156232.4提供了一种多拉菌素素的高产量发酵生产方法,该方法简单、有效,能够快速提高多拉菌素发酵水平,降低生产成本,无需增加额外设备与人力,能够较大幅度提高多拉菌素发酵水平,较适合商业化规模生产。

实现本发明上述目的所采用的技术方案为:一种多拉菌素的高产量发酵生产方法,包括以下步骤:(1)将多拉菌素前体溶解在水、甲醇或乙醇中,或分散于甘油乳化体系中,便于消毒和补料。所述多拉菌素前体为环己甲酸或环己甲酸钠;(2)将菌株种子液接种至发酵培养基中进行发酵,在发酵前期20~24h添加占发酵培养基总重量0.02~0.08%的前体进行诱导,发酵中期48~60h添加占发酵培养基总重量 0.18~0.22%的前体,发酵后期200~220h补加占发酵培养基总重量0.02~0.08%的前体。在接种时将菌株种子液按5%~15%的体积比接种至发酵培养基中。

与现有技术相比,本发明具有以下优点:(1)与现有技术方案相比,本发明将前体分散在乳化体系中添加至发酵培养基中, 多拉菌素发酵水平提高了15%;(2)在乳化体系中,前体添加量由0.20%提高至0.30%,发酵水平提高20%;

(3)在发酵前期24h添加优化乳化体系前体,发酵水平提高26%;(4)在发酵前期20-24h添加0.05%低浓度前体进行预诱导,发酵48-60h添加0.2% 的前体,发酵后期200-220h添加0.05%前体,多拉菌素发酵水平提高了38%。

主要参考资料

[1]CN201810422657.5 一种环己甲酸的生产工艺

[2]CN201510018269.7 基于苯甲酸无水无溶剂制备环己甲酸的方法

[3]CN201810156232.4 一种多拉菌素的高产量发酵生产方法