97509-75-6 / 2-氰基-3-氟吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

2-氰基-3-氟吡啶是一种有机中间体，可由3‑氟吡啶为原料通过三步制备得到2-氰基-3-氟吡啶或者由3-氟吡啶先氧化制备3-氟吡啶-N-氧化物，然后与三甲基硅基氰化物反应得到2-氰基-3-氟吡啶。

制备^[1-2]

报道一、

步骤‑1：3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂(B)

将240mL甲基叔丁基醚(MTBE)和18.55mL的N，N，N’，N’‑四甲基 乙二胺(TMEDA)在氮保护气氛下放入反应烧瓶并冷却到‑70℃至‑60℃。 80mL正丁基锂(1.6M，己烷中)在搅拌下滴加至冷却的物料中。反应混合物(RM)温度在‑70℃至‑60℃保持1小时。RM冷却至‑75℃，然后滴加10g的3‑氟吡啶(在10mL的MTBE中)，并且保持温度范围为‑75℃ 至‑70℃。在相同的温度下将RM搅拌4小时。同时，在另一个反应烧瓶 中，添加100mL四氢呋喃(THF)并冷却至‑70℃，随后鼓泡CO2气体1 小时。使用套管滴加锂化的3‑氟吡啶溶液(3‑氟吡啶+正丁基锂+MTBE中 TMEDA的混合物)至该溶液，保持反应温度低于‑70℃(‑70℃至‑60℃)。 鼓泡CO2气体持续又一个小时然后缓慢使反应温度达到+30℃。将产生的 固体过滤、干燥并且用100mL的1∶1THF∶MTBE洗涤，然后在45℃下 真空干燥，获得14.5g标题的化合物。

将以上干燥的物质(14.5g)加入至反应烧瓶，在室温并搅拌下将29 mL甲醇添加至该反应烧瓶，然后缓慢添加145mL异丙醇(IPA)。反应 温度在10℃至15℃保持30分钟，然后将获得的固体过滤并在真空下干燥，获得12g纯3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂。

步骤‑2：3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C)

50g的3‑氟吡啶‑2‑羧酸锂(B)、1.5mL的N，N‑二甲基甲酰胺(DMF) 以及1.15mL的THF放入反应烧瓶中并冷却至0‑5℃。滴加74mL乙二酰氯并在0‑5℃下搅拌反应物2小时。反应完成后，氨气在RM中鼓泡2小 时然后将反应物放入RT并搅拌30分钟。过滤RM并用100mL的THF 洗涤。用300mL的THF搅拌残留物，过滤并用50mL的THF洗涤。合并的滤液在真空下蒸馏至残留物体积为100mL。450mL二异丙醚(IPE) 在室温并搅拌下滴加至浓缩物中。30分钟后，过滤获得的固体，用100mL 的IPE洗涤并在真空中在40℃至45℃下干燥8小时，获得30g的3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C)。

步骤3：2-氰基-3-氟吡啶(D)

30g的3‑氟吡啶‑2‑甲酰胺(C)、120mL的THF以及768.5mL的 TEA放入反应烧瓶并冷却至0‑5℃。向该混合物滴加72.2mL三氟乙酸酐 (在30mL的THF中)30分钟，保持反应温度低于5℃(0℃至5℃) 并且RM在低于10℃(5℃至10℃)温度下搅拌2小时30分钟。反应 完成后，150mL的20％Na2CO3溶液滴加至RM，同时保持温度低于10℃ (5℃至5℃)，随后添加360mL纯水。将RM恢复至室温(RT)并用二氯甲烷(MDC)萃取，并且用300mL纯水，150mL的2％稀释盐酸洗涤 有机层，随后用纯水和盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并在真空下蒸馏，获得标题的化合物，为深褐色粘性油状物质。粗收量：22‑24g。

报道二、

3-氟吡啶-N-氧化物：将3-氟吡啶(2.5克，25.749mmol)溶解在无水 DCM(75毫升)中。加入m-CPBA(70％悬浮液，12.696克，51.499mmol)，并在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，用 Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用DCM 和DCM/甲醇(97∶3)洗脱，获得所需中间体固体(1.413g，49％)。MS(ES+) m/z：115(M+H)+。

2-氰基-3-氟吡啶：将3-氟吡啶-N-氧化物(1.0克，8.687mmol)溶解在无水乙睛(100毫升)中。加入三乙胺(1.319克，1.82毫升，13.031mmol)、 三甲基硅基氰化物(3.447克，4.63毫升，34.749mmol)，并加热混合物 至回流，过夜。冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0和17∶3)洗脱，获得所需中间体固体(746mg，70％)。GC-MS m/z：122(M+)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201080049906.2 吡嗪酮凝血酶抑制剂及其中间体的制备方法

[2] [中国发明] CN200580005788.4 作为5-HT2c受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂