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7aca是7-氨基头孢烷酸的简称,是头孢菌素(β内酰胺类)抗生素中间体。生产过程是通过生物发酵、化学提炼制取头孢菌C,再由头孢菌C化学裂解或酶解成7ACA。
【概述】
7ACA是头孢菌素(β内酰胺类)抗生素中间体。生产过程是通过生物发酵、化学提炼制取头孢菌C,再由头孢菌C化学裂解或酶解成7ACA。头孢菌素类抗生素作用是抑制细胞壁的合成,而人体细胞无细胞壁,故具优良的选择性,安全性大,杀菌力强,是目前临床上最好的一类抗生素。随着头孢菌素系列产品的研制,新一代头孢菌素的出现,7ACA这一原料药中间体的用量日趋增加,市场前景看好。
【主要参数】
中文名称:7-ACA
英文名称:7-Aminocephalosporanic acid;7-ACA
中文别名:7-氨基头孢烷酸;7-氨基头孢菌酸
CAS RN:957-68-6
EINECS号:213-485-0
分 子 式:C10H12N2O5S
分 子 量:272.27
危险品标志:Xi:Irritant
【组成结构】
7-氨基头孢烷酸系头孢菌素类抗生素化学结构主核。可在此基本结构基础上用化学合成法接上不同的基因,便可制成不同的头孢菌素,如先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅲ、先锋霉素Ⅳ、先锋霉素Ⅴ、先锋霉素Ⅵ、先锋霉素Ⅶ、先锋霉素Ⅷ等,拓宽了此类抗生素研制途径。
戊二酰-7-氨基头孢烷酸(GL-7ACA)酰化酶是一种头孢菌素酰化酶,可以催化戊二 酰-7-氨基头孢烷酸(GL-7ACA)水解生成戊二酸和7-氨基头孢烷酸(7ACA)。7ACA 是头孢菌素的重要母核,因此利用它作为起始物已经合成了多种新型的抗生素。研究发现, 青霉素酰化酶和头孢菌素酰化酶都具有保守的N端,而且β亚基N端的第1个氨基酸残基 在催化中起重要作用。C130为从假单胞菌(Pseudomonas sp.)130中获得的一种GL-7ACA酰化酶,该酶由α、β两个亚基组成,其β亚基N端Ser的作用非常重要,但对其活性中心周围功能结构域的研究不够深入。为了验证β亚基N端结构与GL-7ACA酰化酶功能的关 系,张霓等对GL-7ACA酰化酶进行了蛋白质工程改造。首先用不同来源的青霉素G酰化酶N端的8个氨基酸替换GL-7ACA酰化酶的相应序列,其次又对GL-7ACA酰化酶N端的2~4位氨基酸进行了单点突变,获得了多个突变体,并研究了这些突变体的酶学性质,结果见表25-4。
β亚基N端8个氨基酸的肽段分别被来源于Arthrobacter viscosus的青霉素G酰化酶 (PAC)和来源于E.coli的青霉素G酰化酶(PGA)的相应片段替换,获得的突变酶分别被命 名为B8PAC和B8PGA。
结果表明,B8PGA保留了GL-7ACA酰化酶活性,而B8PAC丧失了GL-7ACA酰化 酶活性,二者均没有青霉素酰化酶活力。B8PGA的Km值增加,表明杂合酶对底物的亲和力下降,并没有体现出PGA的优势,而且表明PGA催化的高效率并不是由该肽段决定的。所有这些突变都或多或少地使kcat值减小,特别是第2位和第4位对酶的影响较大,说明突变部位均与酶的催化活力有关。该研究不仅证实了GL-7ACA酰化酶C130亚基的N端前几个氨基酸参与了底物结合区的形成和酶的催化反应,还证明了该区域与酶的表达有关。
【生产方法】
从半合成头孢菌素的基本原料——头孢菌素C出发,用三甲基氯硅烷酯化,再经五氯化磷氯化;丁醇醚化,最后水解而得。从头孢菌素C钠到7-ACA的收率约50%。
【用途】
医药中间体。是许多半合成头孢菌素的起始原料。各种半合成头孢菌素的工业生产,是由发酵制得头孢菌素C。再用化学裂解获得母核7-ACA,然后进行化学改造的途径制取的。
【合成头孢菌素类抗生素重要母核】
7-氨基头孢烷酸简称7-ACA,白色或类白色结晶性粉末,7-ACA系合成头孢菌素类抗生素的重要母核,在该母核上7位与3位进行化学改造,可制得很多头孢菌素类抗生素:头孢唑林钠,头孢噻肟钠,头孢三嗪钠,头孢哌硐钠,头孢他啶钠,头孢呋新钠等。
头孢菌素类抗生素(Cephalosporins)为一簇广谱半合成抗生素,均含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的母核,在3位及7位碳原子上加入不同的基团,形成具有不同抗菌活性和药动学特性的各种头孢菌素。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。头孢菌素类发展极快,家族众多,按抗微生物活力的“代”而分为四代头孢菌素。
像青霉素类一样,头孢菌素类所含β内酰胺环,也是取得抗菌效能所必需的。但青霉素类都是6-氨基青霉素烷酸(6-aminopenicillanic acid,6-APA)衍生物,而头孢菌素类的母核则是7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporamic acid,7-ACA),后者来自头孢菌素C,它是支顶头孢子菌(Cephalosporium acremonium)的发酵产物。
7-氨基头孢烷酸有一个二氢噻嗪环(A)和-β内酰胺环(B),对葡球菌之类所产青霉素酶有抗拒性。以不同侧链修饰此核,即形成头孢菌素类抗生素的整个系列。β内酰胺第7位处的修饰(R1),可使抗菌效能和对β内酰胺酶的稳定性发生改变。二氢噻嗪环上3号位处取代(R2)时,对药物代谢和药代动力学特性的影响比对抗菌作用的影响为甚。
头霉素类在化学结构上与头孢菌素C相关,主要差别是有一7-α-甲氧基团(R3),使其对某些β内酰胺酶的稳定性提高。头孢菌素是产内酰胺链霉菌所产头霉素C的衍生物。头孢替坦是有机霉素G的半合成衍生物,为俄岗链霉菌(Streptomyces organonensis)产物。头孢美唑是7-氨基头孢烷酸的半合成物。