95093-95-1 / 甘氨熊胆酸的制备和应用

背景及概述

甘氨熊胆酸是合成S-卡维地洛的关键中间体。卡维地洛(达利全和Coreg) 自上市以来就一直表现出强劲的市场竞争力，2003年Coreg的销售收入达5.61亿美元；到2007年，Coreg的全球药品销售额突破10亿美元，排名第35位。根据Nichols AJ(1989)报道，S-卡维地洛的β-受体阻断剂活性作用是R-卡维地洛 的100倍，两者的α-受体阻断剂活性相当。根据国际相关报道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究发现仅S-卡维地洛具有β-受体阻断作用，而R-卡维地洛具有增强交感活性作用，通过α-受体阻断而降低血压。S-卡维地洛是卡维地洛的升级换代产品，

制备^[1]

方法一、

向溶于IPA（60mL）的4-羟基咔唑（10.98g，0.06mol）溶液中加入K₂CO₂（20.73g，0.15mol），然后加入(R)-(-)-表氯醇（7ml，0.09mol）。 将反应混合物缓慢加热至80-90℃，然后回流5小时。 随后将反应混合物冷却至室温，过滤，旋干，柱层析，得到所需化合物，为浅棕色固体（7.56g，53％）。

方法二、

向搅拌的9H-咔唑-4-醇（14,750mg，4.09mmol）和（2S）-缩水甘油基间硝基苯磺酸盐（2,1061mg，4.09mmol）在丁-2-酮（40mL）中的溶液中加入加入碳酸钾（622mg，4.50mmol）。 将混合物在回流下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。 将残余物重新溶解在二氯甲烷（150mL）中，并将溶液用氢氧化钠水溶液（1N，2×50mL），水（50mL）和饱和盐水（50mL）洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。分离出4-（（S）-环氧乙烷基甲氧基）-9H-咔唑，即产物，为浅棕色固体（920mg，94％收率，96％纯度，通过LC-MS和¹H-NMR）。¹HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.84 (m, 1H), 2.915 (m, 1H), 3.533 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (dt, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), MS (EI, m/z): 239 (M+), Anal calc'd. for C18H17ClN2S: C, 65.55;H, 5.23; N, 8.57 Found: C, 65.14;H, 5.19; N, 8.31.

应用 ^[2]

甘氨熊胆酸用于合成S-卡维地洛。

将甘氨熊胆酸、2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(摩尔比1:12)和溶剂乙醇泵入反应釜中， 加热至反应温度30℃，强烈搅拌反应1h，将反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热至150℃精馏，分离产物，轻组分乙醇和未反应的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺在塔顶冷凝，并回流进入反应釜中，重组分粗品从塔底流出进入结晶釜中，加入乙酸乙酯在40℃ 下进行重结晶5h，即得。本方法通过采用“反应—精馏—结晶”一体化，实现了生成反应和分离 纯化的连续耦合过程，使得反应产物连续从反应体系及时地中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，在提高甘氨熊胆酸转化率的同时，又能降低多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺对S-卡维地洛结晶纯化的影响。反应物甘氨熊胆酸的转化率大于95％， 得到的反应产物S-卡维地洛的产率大于85％，化学纯度大于98％。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2007042912, 19 Apr 2007

[2] Faming Zhuanli Shenqing, 104592096, 06 May 2015