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95-52-3 / 2-氟甲苯的合成与应用

基本特性

2-氟甲苯(2-Fluorotoluene)又名邻甲(基)氟苯、2-甲(基)氟苯,其分子式为C7H7F,分子量为110.13,CAS号为95-52-3,室温下为无色透明液体,熔点-62 ℃,沸点113-114 ℃,其属于易燃类化学品,闪点为8 ℃,受热分解产生有毒氟化物气体,是合成医药、农药等精细化工产品的中间体。

合成方法[1]

(1) 直接氟化法

因为氟元素是非金属中最为活泼的元素,用氟元素直接对芳香族化合物进行取代会发生剧烈的化学反应,而往往破坏芳环的结构,生成环状或者直链脂肪族化合物。一般氟元素必须在氮气或氩气的稀释下,在极低低温下(如零下78 ℃)通入到芳香族化合物的惰性溶解剂或稀释液中进行反应。

芳香族化合物也可以用氟化试剂(如氟化氢)直接氟化,但氟化反应一般比较复杂,而且直接氟化反应所需的温度较高(如586 ℃),对设备的要求也非常高,反应也难控制,因此限制了该方法的实际应用。

(2) 希曼法(Balz-Schiemann)法

希曼法是制备芳香族氟化物的常用方法。它是以芳香族伯胺为原料通过亚硝酸重氮法使其生成芳胺重氮盐,重氮盐再与HBF4反应生成氟硼酸重氮盐沉淀,然后将该盐过滤干燥脱水,无水的氟硼酸重氮盐被加热分解,生成相应的含氟化物。这种方法的优点在于能够经济地获得各类的氟化芳香化合物,这也是较早使用的工业上生产含氟有机化合物的方法。从反应过程来看,需要经过几步得到,显得比较复杂,在工业上实现生产的话往往需要间歇式生产方式,这也大大降低了生产效率,因而无法进行批量的生产。

(3) 无水氟化氢重氮法

该法是建立在希曼法的基础之上的。就是在无水氟化氢中,以芳香族伯胺为原料通过与亚硝酸钠进行重氮化反应,生成的重氮氟化物不经过分离,直接在无水氟化氢中加热分解,放出氮气,两步反应制得相应的含氟芳香族化合物。该法最大的优点就是以无水氟化氢替代了氟硼酸,它既作为体系溶剂,又作为反应原料,因而使生产步骤得到简化了,生产成本直接得到降低。同时也保持了高的收率。此外,这个体系中反应生成的重氮盐分解速度比较缓慢,对设计成为工业连续生产工艺有利,与传统的希曼法相比,更适用于大吨位的含氟芳香化合物的工业化生产。不过,该法的缺点在于需要使用大量的无水氟化氢,同时对于耐氟化氢腐蚀的特殊设备材料提出了很高的要求。

(4) 卤素交换法

卤素交换法以碱金属氟化物(比如CsF和KF等)和取代基的芳香化合物发生反应,让氟原子取代其它卤素基团(比如氯)。无机卤化物之间和有机卤化物之间进行卤素交换的反应方法被称作Finkelstein法。它是工业生产中采用较多的合成氟代芳香化合物的方法,也为近年来氟代芳香化合物合成方法中较为活跃的一个领域。卤素交换法是拥有工业化应用价值的主要方法,特点在于原材料价格低、容易获得以及选择性好,而且在反应的过程中能够不使用氟硼酸、氟化氢等剧毒试剂,总的来说相对环保和安全,符合现今医药农药开发的趋势。缺点在于它的反应条件较为苛刻,要求在较高温度和氟化钾过量条件下反应,同时要求以非质子惰性试剂为溶剂,且需在无水条件下进行。

应用

(1)合成2-氟-3-硝基苯甲酸[2]

2-氟-3-硝基苯甲酸,浅黄色固体,微溶于水,是一个常用的中间体原料,广泛应用于苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物、活性生物酶等药物的合成中。目前国内外关于2-氟-3-硝基苯甲酸合成工艺的报道,其主要合成路线如下:以2-氟甲苯为原料,在硫酸/硝酸的条件下直接硝化,得到2-氟-3-硝基甲苯,随后用高锰酸钾或三氧化铬氧化得到目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸,总产率在15%左右。该方法中硝酸用量为原料的1.15~1.75当量,硫酸用量为硝酸的40~60%。该方法中关键在于第一步直接硝化的过程,会出现多种硝化产物,给中间体分离造成了困难,并且整个反应路线,目标产物的收率偏低,极大增加了中间体原料的成本。

2-氟甲苯的合成与应用

(2)合成邻乙酰氨基苯丁酸类化合物[3]

邻乙酰氨基苯丁酸类化合物(化合物VII)是Exatecan全合成的重要中间体。Exatecan(化合物VI)是一种抗肿瘤剂,是拓扑异构酶I抑制剂喜树碱的合成类似物,该药物相比原有的喜树碱类化合物,增加了其水溶性和抗肿瘤活性,降低了毒性。在临床上用于治疗晚期软组织肉瘤,胰腺癌,食道癌,胃癌,肝癌等。

2-氟甲苯的合成与应用

采用2-氟-甲苯为原料,经过傅克酰基化,羰基还原,硝化,成环,硝基还原保护,羰基还原,氧化,氨基化,脱保护共九步反应可得到邻乙酰氨基苯丁酸类化合物(化合物VII)。

2-氟甲苯的合成与应用

参考文献

[1] 李建秋. 芳香族化合物选择电氟化反应过程中阳极钝化抑制方法的研究[D]. 浙江工业大学, 2014.

[2] [中国发明专利] CN202110281742.6一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法.

[3] [中国发明专利]CN201910701348.6一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法.