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N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）是一种良好的非吸湿性肽合成偶联试剂，以及其他偶联试剂的起始材料。TCFH作为固相化学的一般活化试剂，在氨基酸的偶联过程中，主要有促使其形成羧酸胺衍生物而不是酰胺的作用。其对于非常受阻的氨基酸的偶联非常有用，并且具有合成工艺简单方便、保质期长等特点。
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸盐的合成：将0.086mol的四甲基脲液体加入到反应釜中，冰 浴，在体系温度达到0℃时，滴加0.086mol的POCl3液体，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，将 反应釜移至油浴中，升温至100℃，反应60分钟，冷却至室温得到透明黄色液体。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐（TCFH）的合成：向步骤（1）所得到的反应 液中加入100mL的二氯甲烷，在冰浴条件下，用蠕动泵滴加200mL的六氟磷酸钾水溶液（摩尔 数为0.083mol），滴加时间为15分钟，滴加结束后，冰浴下继续剧烈搅拌30分钟，分液，用 200mL去离子水洗涤有机相3次，再次分液，用硫酸镁干燥有机相，50℃下旋蒸有机相，结晶，干燥，得到白色固体，收率63.66%，熔点106.9～107.6℃。
经过2分钟时间段，向1,1,3,3-四甲基尿素(2.5 mL，21 mmol)/10 mL甲苯溶液中 加入小份草酰氯(2.0 mL，23 mmol)，同时将反应混合物在冰-水浴温度下搅拌。在室温下搅 拌18小时后，减压下，将反应混合物浓缩至约5 mL的体积，过滤收集所得到的沉淀物。将收集的固体溶解于约20 mL水中，接着用六氟磷酸钾(3.8g，21 mmol)/50 mL水溶液处理，同时将混合物在室温下剧烈搅拌，以得到白色沉淀物。过滤收集沉淀物，并且真空干燥。固体随后用约8 mL丙酮处理，过滤，以除去不溶性材料。将所得到的滤液以小份加入到60 mL乙醚中，同时在室温下剧烈搅拌。过滤收集期望的产物，真空干燥，以得到4.5 g (76 %)白色固体。
[1] [中国发明] CN201710164166.0 一种N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成方法
[2] From PCT Int. Appl., 2012134925, 04 Oct 2012