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嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药领域。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年来，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
嘧啶衍生物作为受体酪氨酸激酶抑制剂并应用于治疗癌症，而4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈是其合成的重要中间体。关于4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈合成的报道较少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素为原料，经环合、取代、水解四步反应，合成了目标化合物，此路线操作简单，但反应收率较低。本研究经过多次试验，对4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈的合成路线进行改进和优化，提高了反应收率，更适合于工业化生产。
2,4-二羟基密啶-5-甲酸乙酯(1)的制备
在1L的三口瓶中加入 EMME 100 g，尿素34.13g,浓盐酸28.5 mL和乙醇80 mL，室温下搅拌72h。往反应液中加入水和乙醇(加上体积比,或者直接说百分之多少的乙醇)的混合溶液200mL，搅拌10 min，减压过滤得白色固体140.47 g.
将所得固体移入1L的三口瓶中，加入500 mL水和40.36 gKOH,室温搅拌3h,用浓盐酸调pH=3，搅拌1h后升温至90℃待白色固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤,干燥后得白色固体60.3g,收率71.44 %。
2,4-二氯-5-密啶甲酸乙酯(2)的制备
在1L的茄形瓶中加入化合物(1)60.3 g,四甲基蚕化铵35.88g和三氯氧磷180 mL，升温至110℃反应5h。冷却，减压浓缩,残余物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH=6~7,用乙酸乙酯萃取(500 mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后柱层析得无色油状物44.68g，收率62%。
4-氨基-2-氯喀啶-5-甲酸乙酯(3)的制备
在500 mL的三口瓶中加入化合物(2)44.68 g和四氢映喃80mL，降温至-60 ℃，慢慢滴加氨水20 mL，反应3 h，将反应液倒入冰水中,析出白色固体,减压过滤得产品35.48 g,收率86.9%。
4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈(4)的制备
在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氢呋喃80 mL和水30 mL，搅拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室温搅拌2h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提杂，水层用稀盐酸调pH=2,析出白色固体,减压过滤得产品 27.2 g，收率89.1 %。MS:174.7(M+1)， H NMR(DMSO-d4，400 MHz) 8:7.987(s，1 H);8.642(s，1 H)。
[1]. 尚尔才,刘长令，杜英娟,化工进展，1995，8(5).
[2]Williams Brian John. Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptortyrosine kinases and thrir preparation and use in the treatment ofcancer[P].US2009150240，2009.