94594-90-8 / 左旋樟脑磺内酰胺的改进合成工艺

简介

运用化学计量的手性辅剂诱导立体选择性合成是不对称合成的重要方法之一。该法是将手性基团连接在非手性底物上, 以便对反应进行定位, 并在达到目的后再除去, 即可获得手性的目标分子, 同时还可以将手性辅剂回收利用. 这种方法简单易行, 又可通过选择不同构型的手性辅剂获得所需构型的产物分子, 其应用广泛。手性辅剂种类繁多, 包括醇、酯、酮、胺、氨基酸和糖类化合物等。瑞士日内瓦大学Oppolzer 教授开发的樟脑磺内酰胺是应用最广泛的两类手性辅剂(Chiral auxiliary)。光学活性的樟脑磺内酰胺及其衍生物已被广泛地用于获得手性分子的研究中，可作为手性辅剂诱导多种不对称反应, 如共轭加成、羰基 α-烷基化、羟醛缩合、Diels-Alder 环加成、1,3-偶极环加成、双羟基化、不对称环氧化、环丙烷化、溴化、Aza-Darzens 及不对称[2,3]重排等反应。

左旋樟脑磺内酰胺，别名L-(+)-樟脑磺内酰胺、D-(-)-樟脑内磺酰胺，英文名称(2R)-Bornane-10,2-sultam，分子式: C10H17NO2S，分子量: 215.31。CAS号为94594-90-8。左旋樟脑磺内酰胺为白色晶体粉末。

手性樟脑磺内酰胺的合成此前已有报道，但大都存在收率低、后处理复杂等缺点。因此，研究其工艺条件对于提高产品收率和质量有着重要的工业意义。本实验研究了每步反应加料方式、反应时间、反应温度等因素对产品收率的影响，最终得到了最佳的工艺条件，使总收率由原来的 40.9%提高到 57.8%。左旋樟脑磺内酰胺由 D-(+)- 樟脑磺酸经氯化、氨解、消除、还原四步反应合成。

制备

左旋樟脑磺内酰胺由 D-(+)- 樟脑磺酸经氯化、氨解、消除、还原反应合成，合成路线如下：

图1 左旋樟脑磺内酰胺合成路线图

樟脑磺酸的合成

将 1 mol （152 g）天然樟脑粉溶于 3 mol （283 mL）的乙酸酐中，冰浴，慢慢滴加 1.3 mol （71 mL）98%的硫酸，室温下反应 24 h，静置 7 d，过滤，用无水石油醚洗涤晶体 3 次，晾干得白色晶体樟脑磺酸 179 g。滤液静置一周，过滤，得到白色晶体樟脑磺酸 9 g。收率为 81%。

樟脑磺酰氯的合成

250 mL 干燥的三口烧瓶中装入 45 mL（0.62mol）SOCl 2 ，冰浴下将 48 g （0.21 mol）樟脑磺酸分批加入到烧瓶中，机械搅拌 10 min，加热到 50 ℃，反应 3h，冷却。减压蒸馏除去 SOCl 2 ，再用苯共沸除去剩余的 SOCl 2 ，冷却，得白色产物 50.8 g，收率 98%，mp：。

樟脑磺酰胺的合成

取上步制得的樟脑磺酰氯 42.0 g（0.168 mol），加入到 1 L 的四口烧瓶中，并加入 300 mL CH 2 Cl 2 ，机械搅拌，使之溶解。冷却至 0 ℃，取 420 mL（25%~28%）氨水慢慢滴入。反应 3 h，将溶液静置分层，氨水层再用 CH 2 Cl 2 萃取两次，合并有机层，并用无水MgSO 4 干燥，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到樟脑磺酰胺 36.3 g， 收 率 94% ，mp:130~132 ℃。

樟脑磺内酰亚胺的合成

将上步制得的 46 g （0.2 mol）樟脑磺酰胺加入到装有 100 mL无水乙醇的 500 mL三口烧瓶中，搅拌使之溶解。冰水浴，保持温度 5~10 ℃，氮气保护。将自制的乙醇钠的乙醇溶液（108.8 g，质量分数为15%），用注射器慢慢注入烧瓶中，5~10 ℃下反应 3h，再升温到 50 ℃，反应 22 h。减压除去部分乙醇，降温至 0 ℃，抽滤，石油醚洗涤，晾干，得白色晶体 39.5g。收率93.1%。

樟脑磺内酰胺的合成

将上步制得的 36 g （0.169 mol）樟脑磺内酰亚胺加入到 500 mL的三口烧瓶中，加入 250 mL无水四氢呋喃，机械搅拌。0 ℃下将 8.6 g（0.22 mol）NaBH 4分三次缓慢加入，每次间隔 5 min。0 ℃下反应 1 h后，常温反应 20 h。0~5 ℃下滴加 HCl 直至无气泡冒出。抽滤，CHCl 3 洗涤沉淀。滤液中加入少量 CHCl 3 ，并加入饱和 CaCl 2 水溶液至分层，萃取。下层 CHCl 3层用无水 MgSO 4 干燥、过滤、减压蒸馏、乙醇重结晶，得到白色晶体 30.2 g。收率 83.2%。

结果与讨论

本文报道合成 左旋樟脑磺内酰胺的新方法，由 D-(+)- 樟脑磺酸计算总收率为 65.6% 。 本文对各步反应及后处理都作了重要改进。通过大量实验，考察了影响合成樟脑磺内酰胺收率的各种条件，最终得到一条收率最高、后处理最简单的工艺路线：

（1）樟脑磺酸的合成，采取将浓硫酸滴加到樟脑的醋酸酐溶液中的加料顺序，樟脑与硫酸的摩尔比为 1.0∶1.3，樟脑与醋酐的摩尔比为 1.0∶3.0。

（2）樟脑磺酰胺的合成，将该步反应温度控制在 0 ℃。

（3）樟脑磺内酰亚胺的合成，樟脑磺酰胺与乙醇钠的摩尔比为 1.0∶1.2，反应时间选择 22 h，最佳反应温度为 50 ℃。

（4）樟脑磺内酰胺的合成，采用 NaBH 4 作还原剂，樟脑磺内酰亚胺与硼氢化钠的摩尔比为 1.0∶1.3。

参考文献

[1] 余广鳌，等 .D-（ - ）- 樟脑磺内酰胺合成方法的改进 [J].化学试剂 ,2000 （ 22 ） :235~236.

[2] 马兴泉 , 等 . 手性助剂 D-（ - ）- 樟脑磺内酰胺合成方法的研究 [J]. 湖北大学学报 , 1998 ， 9:253~255.