944401-56-3/5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备方法

背景及概述^[1][2]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺可作为医药合成中间体。

制备^[1]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备如下：

向2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0g，62.1mmol)的氯仿(200mL)溶液中，加入NBS(12.0g，67.4mmol)。将溶液在黑暗中搅拌2小时，此时将其加至DCM(200mL)和1NNaOH(200mL)中。混合后，分离各层，并将有机层用NaCl(饱和的)(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(0-5％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到12.0g(80％)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺：LCMS(m/z)：241/243(MH+)；1HNMR(CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H).

应用^[1-2]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺可作为医药合成中间体。如发生如下反应：

在氮气下，在室温下，向干燥容器中装入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B1(200g，830mmol)及乙酸乙酯(200ml)。冷却反应混合物至0℃。向溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.01g，8.29mmol)。添加庚烷(400ml)且冷却混合物至0℃。经60分钟的时段添加乙酸酐(109.6ml，1162mmol)。反应混合物在60分钟内升温至50℃。在50℃下搅拌反应混合物持续18小时。藉由蒸馏(540-250毫巴，50℃)移除溶剂(330g)直至获得约300ml残余物。冷却反应混合物至20℃。添加庚烷(800ml)且搅拌混合物30分钟。藉由过滤收集沉淀物。滤饼以庚烷(100ml)洗涤。产物在盘式干燥器中在40℃、<20毫巴下干燥16小时，获得212g(90%)呈微褐色固体的B2。

还可发生如下反应：

向干燥的500mL烧瓶中，加入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.8g，49.0mmol)、乙酸钾(14.4g，146.9mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.6g，53.9mmol)和二氧六环(300mL)。将氩气鼓泡通入溶液中，通气15分钟，此时加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷加合物(2.0g，2.45mmol)。在氩气气氛下，将反应物在115℃油浴中回流8小时。冷却至室温后，在真空中除去二氧六环。加入EtOAc(500mL)，将得到的浆状物超声处理并过滤。用另外的EtOAc(500mL)洗涤固体。将合并的有机萃取物浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(30-40％EtOAc/己烷)部分纯化。除去溶剂后，加入己烷(75mL)；超声处理后，将得到的固体过滤并在高真空中干燥3天，得到2.4g灰白色固体。通过1HNMR可知，该物质为硼酸酯和2-氨基-4-三氟甲基吡啶副产物的5∶1混合物。将该物质如此用于随后的Suzuki反应：LCMS(m/z)：207(由产物在LC中的原位水解衍生的硼酸的MH+)；1HNMR(CDCl3)：δ8.50(s，1H)，6.72(s，1H)，4.80(bs，2H)，1.34(s，12H).

主要参考资料

[1] (CN101711241) PI3-激酶抑制剂和它们的使用方法

[2] (CN103140479)制造嘧啶衍生物的方法