94-07-5/辛弗林

【概述】

辛弗林（Synephrine）是芸香科柑橘属植物枳实、枳壳、陈皮、青皮等多种中药材中的一种生物碱，是这些中药材中起主要药理作用的有效成分之一，具有提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、减肥的功效，是中药枳实中起重要作用的有效成分，具有增强心血输出量、提高总外周血管阻力而使左心室压力及动脉血压上升的作用，临床上主要用于治疗支气管哮喘及低血压、虚脱及休克、体位性低血压、食积不化、胃下垂等，除中医的传统应用外，也有生产注射剂在临床应用，用于抢救各种休克、心衰以及治疗胃及十二指肠溃疡等病症。

【理化性质】

辛弗林与麻黄碱有着相似的化学结构式，辛弗林苯环上的羟基被氢取代，侧链一氢被甲基取代后即是麻黄碱。辛弗林属于生物碱中的麻黄碱类，分子结构中同时存在酚羟基和氨基，因此辛弗林具有两性性质，与酸碱均能结合成盐。游离的辛弗林易溶于有机溶剂，难溶于水；其酸式盐和碱式盐则易溶于水，难溶于有机溶剂；在强酸、强碱离子交换树脂层析分离时辛弗林易发生消旋化作用。熔点为 184～185℃。 由于辛弗林的分子结构中既含有酪哲基又含有氨基，因此，辛弗林同时具有酸碱两化既能与酸反应成盐，也能与碱结合反应成盐。又由于辛弗林分子中苯环上径基和侧链的相对连接位置不同，因此存在兰种异构体，即；p-辛弗林、m-辛弗林和o-辛弗林，而每种位置异构体又存在着旋光异构体，且迭些异构体都可Ｗ通过化学合成来制得

【制备方法】

1.直接酰化法： 以苯酚为起始原料，先与氯石酰氯发生傅一克酰基化生成1－（4－氯乙酰氧基苯基）－2－氯乙酮，然后再与甲胺等胺化剂进行反应胺化反应，制得1－（4－羟苯基）－2－氨基乙酮等酮类化合物，最后再用还原剂NaBH4进行还原，便可得到辛弗林及其系列衍生物，具体合成路线如下式：

图1为直接酰化法的合成路线

2.氨基乙腈法： 以苯酚为起始原料，先与甲氨基乙腈反应合成w－甲胺基－对羟基苯乙酮，然后进行氢化得到2－羟基－2－（4－羟苯基）乙胺的盐酸盐，具体合成路线如下式；

图2为氨基乙腈法的合成路线

3.Fries重排法： 以苯酚为起始原料，先与乙酰氯进行酰化反应生成乙酸苯脂，再进行Fries妨重排，得到4－羟基苯乙酮，然后与溴化酮反应生成α－溴－4－羟基苯乙酮，再与甲胺水溶液反应生成2－甲胺基-1-（4-羟苯基）乙酮，最后用NaBH4还原便得到辛弗林，合成路线如下式所示：

图3为Fries重排法的合成路线

【含量测定方法】

1.高效液相色谱法（HPLC）

（1）Hypersil Division ODS C18 柱 测定苍芷喷鼻液及枳实药材中辛弗林的含量，流动相为甲醇-水（5：5）（1000m L 水中加入磷酸二氢钾 0.6g，十二烷基磺酸钠 1.0g，冰醋酸 1m L），流速 1m L/min，检测波长 275nm，柱温 30℃，结果平均回收率为 98.69%，RSD 为 1.82%。

（2）Diamond TM（钻石）C18 柱 用 HPLC法测定了妇安康口服液中辛弗林的含量，流动相为甲醇- 水（62：38）（内含 0.1%十二烷基磺酸钠及 0.1%磷酸），流速为 1.0m L/min，检测波长为 275nm，结果表明本法线性关系良好，平均加样回收率为 98.31%，RSD 值为 1.94%。

（3）SUPELCO C18 柱 回阳复脉注射液中辛弗林的含量测定方法，流动相乙腈-水-十二烷基磺酸钠-磷酸（18：82：0.034：0.16），流速 1.0m L/min，柱温 30℃，检测波长 275nm。结果平均回收率为 99.3％，RSD=0.58％。

2.反相高效液相色谱法（RP-HPLC）

（1）Kromasil C18 色谱柱 以流动相为甲醇-水-十二烷基硫酸钠（60：40：0.1）测定了枳壳中辛弗林的含量，检测波长 275nm，流速 1m L/min，柱温 40℃，结果：辛弗林进样量在0.29 g～2.32μg 范围内线性关系良好，加样回收率为 97.7%（RSD=1.26%，n=6）。结论：RP- HPLC 测定辛弗林的含量，不仅操作简便、准确，而且重现性好。

（2）hypersil C18 色谱柱 测定枳实中辛弗林的含量：以甲醇-水（1000mL 中加入磷酸二氢钾0.6g，十二烷基磺酸钠 1.0g，冰醋酸 1mL）（50：50）为流动相，流速为1.0m L/min，检测波长为275nm，结果辛弗林在 0.0624～0.624μg 范围内呈良好的线性关系（r=1），平均回收率和RSD%分别为98.748%和1.1%。

3.薄层扫描法（TLC ） 用岛津CS-900薄层扫描仪测定了酸橙枳实（壳）中辛弗林含量：硅胶G板，展开剂为氯仿-甲醇-甲酸-水（621.40.1），双波长反射线形扫描，测定波长510nm，参比波长700nm，结果平均回收率为98.06%，RSD=0.24%。

4.毛细管电泳法（CE） 用毛细管电泳电化学检测法同时测定了枳实和枳壳中的辛弗林和3种黄酮即橙皮苷、柚皮素和柚皮苷的含量，在优化条件下，以300m直径的碳圆盘电极为检测电极，检测电位为+0.85V，在80mmoL/L硼酸盐（pH8.45）的运行缓冲液中，被测物浓度与峰电流在3个数量级范围内呈良好线性，该法简单、可靠、快速，单次测定可在20min内完成，样品处理简单，无须预富集，检测结果令人满意。

5.填充柱超临界流体色谱法（pSFC） 用填充柱超临界流体色谱法测定枳实中辛弗林含量。色谱柱BergerPYR（乙基吡啶柱，250mm×4.6mm，6μm)，流动相为超临界C02-0.2%异丙胺甲醇（7723），压力100bar，温度35℃，流速2.0mL/min，检测波长225nm。结果辛弗林在0.71～11.36μg范围内呈良好的线性关系，r=0.9998，平均加样回收率为99.57%，RSD=1.69%，表明该方法简便、快速、重复性好、结果准确，且流动相不需加入表面活性剂，辛弗林分离度高，可作为枳实中辛弗林的含量测定方法。

【生理功能】

1.对心血管的作用 枳实、枳壳煎剂、枳实提取物、枳实注射液及其有效成分的辛弗林静脉注射，能显著增强麻醉犬的多种心肌收缩性和泵血功能的指标，具有强心、收缩血管、提高总外周阻力，而使左心室压力和动脉血压上升的作用。现代研究又证实枳实可浓度依赖性地提高兔主动脉张力，使主动脉平滑肌收缩。

2.对减肥的作用 辛弗林作为减肥促进剂，其作用机理是刺激β-3肾上腺素受体而发生脂质分解以及随后产生的生热作用。大多数含有辛弗林的膳食补充剂中还含有其他不同成分，主要是咖啡因、水杨酸和麻黄碱。上述多种化学成分联合作用能够提高辛弗林的减肥功效。

3.对血压的影响 药理学中辛弗林被用作去充血剂，通过口服形式治疗低血压。 也有文献报道辛弗林具有显著的升压效应，加强心肌收缩力，减慢心率和增加心输出量，增加冠脉流量，增加肾血流量等。

4.对糖尿病的作用 枳实提取物辛弗林具有增强肝脏的抗氧化能力，降低肝细胞损伤的作用。

5.对支气管的作用 通过麻醉猫，静脉注射辛弗林可完全对抗组胺所引起的支气管收缩；其对豚鼠离体器官亦有同样作用。

6.对抑郁症的作用 p-辛弗林在行为绝望动物抑郁模型上有明显抗抑郁作用，可以对抗其失望行为，使得绝望行为（不动时间）降低，可能与刺激α-1肾上腺素受体有关。可能对于低血压患者的抗抑郁作用有治疗作用。

7.副作用 由于辛弗林对肾上腺素刺激作用，所以患有严重高血压、快速性心律失常、窄角青光眼和单胺氧化酶抑制剂接受者的病人应避免给食用枳实提取物。辛弗林可以造成周期性偏头痛和原发性头痛。 含有辛弗林的膳食补充剂中同时含有其他如甲基黄嘌呤、麻黄碱、牛磺酸。甲基黄嘌呤毒性表现在引起颤抖，心跳过速，癫痫发作。对中枢神经有刺激作用的麻黄碱会造成的副作用有心力衰竭，中风，伴随此类物质的存在，会增加产品的副作用造成健康威胁。但在大多数含有酸橙提取物膳食补充剂中，p-辛弗林和其他草药成分包括咖啡因等共同存在。因此，难以评估其单独存在的副作用。

【应用】　

1.辛弗林在医药领域中的应用 辛弗林能够收缩血管、产生高血压、扩张气管和支气管。麻醉猫静脉注射试验结果表明辛弗林能够对抗支气管收缩。临床上辛弗林还用于治疗支气管哮喘手术和麻醉时低血压、虚脱及体克、体位性低血压等。此外，辛弗林对心脏受体有一定的兴奋作用，可以提高血压和改善心智活动，因此，可以作为轻微的兴奋剂使用。

2.辛弗林在食品工业中的应用 辛弗林有促进脂肪分解的作用，可被用于各种膳食补充剂里。在确定其最佳的用量的条件下，它可以被当作食品添加剂使用于糖果、蛋糕、饼干、方糖块、营养品、袋泡茶等，它还可用于饮料中，如茶、咖啡和运动型饮料里和口香糖。 3.辛弗林在其他方面的应用 由于辛弗林具有提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平的作用，因此将辛弗林制成减肥化妆品，不仅能定向瘦身，还能缓解因肥胖引起的轻度和中度抑郁症状。

【主要参考资料】

[1]张文娟,陶缘,王亚军,陈健初.柑橘属中生物碱辛弗林生理活性的研究进展[J].食品工业科技,2013,34(22):331-334.

[2]钱亚琴.辛弗林的含量测定方法研究进展[J].中国药物警戒,2011,8(09):546-549.

[3]张明光. 辛弗林及其类似物的合成研究[D].南京林业大学,2008.

[4]王瑶环. 辛弗林多重乳液制备及其稳定性研究[D].重庆大学,2014. [5]刘强. 增效辛弗林的合成[D].长春工业大学,2015.