手机扫码访问本站
微信咨询
5-溴-2-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体,可作为前列腺素D2抑制剂等药物的重要合成原料。因此,它的合成具有非常重要的实用价值和工业应用前景。
方法一:以5-溴-2-氟苯甲酸为起始原料,通过碘甲烷甲酯化,产物然后被二异丁基铝氢(DIBAL)还原5溴-2-氟苯甲醇,并最终采用重铬酸吡啶盐(PDC)将5-溴-2-氟苯甲醇氧化成5-溴-2-氟苯甲醛。然而,该方法所采用的原料5-溴-2-氟苯甲酸单价并不便宜,而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属铬,对环境污染危害极大,从而带来很大的环保成本;此外,在还原甲酯时用到二异丁基铝氢,反应条件苛刻,对设备要求很高,铝盐遇水后容易形成胶体乳化,后处理步骤也相当复杂,不利于降低生产成本,从而阻碍了其工业化发展前景。
方法二:对5-溴-2-氟苯腈的选择性控制还原[AngewandteChemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477],然而该方法采用DIBAL在低温下还原腈官能团,然后水解得到醛,由于中间体醛活性高,容易形成过度还原成醇的副产物,因此收率不高,且无法放大规模,其原料5-溴-2-氟苯腈的价格也较昂贵,因此不具备商业化价值。
方法一:在一个250毫升双颈瓶中加入100毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶剂(体积比5/1),降至0℃,然后加入12.4克(500毫摩尔)4-氟苯甲醛,然后在搅拌下升到50℃,从投料口加入14.3克(50毫摩尔)二溴海因固体,加完后封好投料口,将反应体系保持在50℃搅拌8小时;打开投料品,再加入14.3克(50毫摩尔)二溴海因固体,保持50℃搅拌48小时。原料反应完全,降至室温,将反应液倒入1L冰水中,用正己烷萃取水相(100mL×3),合并有机相,有机相分别用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,20mL饱和氯化钠溶液洗涤一次,经减压浓缩除去正己烷得5-溴-2-氟苯甲醛粗产物,粗产物经油泵减压蒸馏,得到16.4克5-溴-2-氟苯甲醛,产品为无色粘稠液体,收率81%。
方法二:在一个1升三颈瓶中加入500毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶剂(体积比10/1),降至0℃,然后加入62克(500毫摩尔)4-氟苯甲醛,然后在搅拌下升到50℃,从投料口在加入250毫摩尔N-溴代丁二酰亚胺固体,加完后封好投料口,将反应体系保持在50℃搅拌8小时;打开投料口,再加入50毫摩尔N-溴代丁二酰亚胺固体,保持50℃搅拌48小时。原料反应完全后,降至室温,将反应液缓慢倒入5升冰水中,用甲苯萃取水相(500mL×3),合并有机相,有机相分别用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,100mL饱和氯化钠溶液洗涤一次,有机相经减压浓缩除去甲苯得5-溴-2-氟苯甲醛粗产物,粗产物经油泵减压蒸馏,得到85.3克5-溴-2-氟苯甲醛,产品为无色粘稠液体,收率84%。
[1]罗世鹏, 张金龙, 王欣,等. 一种5-溴-2-氟苯甲醛的制备方法:, 2019.