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【背景及概述】[1][2]
目前对糖尿病的治疗用药上，尽管已有胰岛素、磺酰脲类(SU)、双胍类(BG)及AG 抑制剂等，但从用药情况上分析，除IDDM 需应用胰岛素进行补充治疗外，NIDDM 的治疗用药主要以SU、BG 类为主，而这二类药中，更多应用的是SU 类。以D860（甲苯磺丁脲）为代表的第一代SU 类口服降糖药应用到现在已40 多年了，它对单纯饮食控制不好的NIDDM 病人的疗效是肯定的，但70 年代美国的一项报告指出D860 和DBI 两组病人心血管合并症死亡率高于单纯饮食和胰岛素治疗组，一度对D860 的应用采取了限制，直到1979 年，美国糖尿病协会重新肯定了SU 类药物的治疗价值后，才广泛应用于临床。优降糖-格列苯脲是目前应用最广泛的第二代SU 类药，特点是作用强、用量小、疗效好，因其作用强度约为D860 的200 倍，如用量不当，易出现低血糖反应，尤其是对老年人，据报告，平均年龄75 岁的病人多发生在用药第一个月，平均日剂量10mg ，因国内外均有优降糖引起低血糖反应而死亡的报告，故限制了其在老年患者中的应用。由于优降糖的低血糖反应及双胍类的胃肠道副作用和能引起乳酸酸中毒的副作用，目前NIDDM 的治疗用药多为新的第二代SU 类药，常用的有格列齐特、格列波脲、格列吡嗪和格列喹酮等。
格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，1995 年9 月首次在瑞典上市，1996 年经FDA 批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2 型糖尿病，它是FDA 批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～ 4mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。格列美脲是SU 类降糖药的一个新品种。具有强效、不引起血管收缩，较少出现低血糖反应，病人对该药耐受性好，给药方便等。其控制血糖水平优于优降糖，而发生低血糖反应比优降糖少得多。本品与其它SU 类药不同的是在临床相应剂量下不会对血流产生影响，不会引起血管收缩，适应于由饮食和体育锻炼都难以控制的非胰岛素依耐型糖尿病(NIDDM)，同时还是适用于单线治疗，及与胰岛素联合使用的唯一SU 类药物。
【适应症】[3]
格列美脲用于2型糖尿病。
【规格】[3]
片剂： 1mg，2mg，3mg。胶囊剂：2mg。
【用法用量】[3]
口服： 初始剂量1mg，qd。每用1～2周根据血糖逐量增至4mg/d，不超过6mg/d。可在早饭前顿服。
【药理作用及作用机制】 [1]
格列美脲为长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β 细胞表面的磺脲受体Mr 为65 亚单位结合，此受体与ATP 敏感的K+(K -ATP)通道相耦连，促使K -ATP 通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流而能刺激胰岛素分泌释放，并抑制肝葡萄糖的合成。此外，由于格列美脲具有与其他磺脲类药物作用于不同受体结合，对胰岛β 细胞的选择性优于格列苯脲，与平滑肌细胞和心肌细胞的相互作用则相对较少，并且具有较强的胰腺外作用。
【药代动力学】[4]
格列美脲口服后被全部吸收，达峰时间为2～3 小时，且正常人和2 型糖尿病病人相似。格列美脲99.5%与血浆蛋白结合，单次的降糖高峰为服药后2～ 3 小时，24 小时仍可检测到降糖活性。格列美脲口服吸收后在肝经过氧化酶的作用转化为羟甲基化衍生物(M1)，M1 在细胞溶质中进一步氧化为羟化产物(M2)。格列美脲经代谢后60 %以M1形式从尿中排泄；40%以M2 形式经胆汁从肠道排出，以原形从尿中排出极少。肾功能障碍对格列美脲及M1 清除率影响的研究发现，肾功能障碍时单次或多次给药后，格列美脲原形的清除率增加，而降糖作用微弱的M1 清除率则有所下降。该现象发生的机制可能与药物同蛋白的结合率发生改变有关。这种代谢的改变无疑减少了肾功能减退者服用格列美脲发生低血糖的危险性。肝功能受损时单次给予格列美脲，其药代动力学与正常志愿者相似，但肝功能不全者使用格列美脲时用量仍应相对减少。
【不良反应】[4]
格列美脲的安全性和耐受性良好。其副反应与其他磺脲类药物相似，眩晕1.7 %、乏力1.6%、头痛1.5 %、恶心1.1 %，呕吐、胃肠道反应和腹泻的发生<1%，皮肤过敏反应不常见，转氨酶升高偶有报告。其他少见的副反应有对血液系统的影响，包括血小板减少，白血球或粒细胞减少及贫血。最严重的副反应为低血糖症，在老年及肾功能损害者易发生，但国内外诸多临床研究显示，其低血糖的发生率低于格列苯脲
【禁忌】[2]
已知对格列美脲、其它磺脲类，其它磺胺类或赋形剂中任何成分有过敏史者禁用；格列美脲不适于1 型糖尿病的治疗，曾有酮症酸中毒病史、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷前期或糖尿病昏迷的病人禁用；虽然格列美脲为双通道排泄，但对于严重肝功能损害病人和透析病人也无足够经验，严重肾脏损害或肝功损害的病人，应改为胰岛素治疗，这不仅仅只是为了更好地控制血糖；妊娠和哺乳期和计划好怀孕的病人应建议换用胰岛素治疗；为了防止可能自乳汁吸收伤害婴儿，哺乳妇女不要服用本品，需改为胰岛素治疗或停止哺乳。
【注意事项】[5]
①对本品或其他磺酰脲类及磺胺类药过敏者；1型糖尿病患者，严重肝肾功能损害者；伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况的2型糖尿病患者；或曾有糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷史者；白细胞减少者；儿童、孕产妇及哺乳期妇女禁用。
②体质虚弱者；老年患者；肝、肾功能不全者慎用。、
③本品须在进餐前或进餐中服用。
④用药期间应定期监测血象、血糖、尿糖、尿酮体及肝肾功能，并进行眼科检查。
⑤用药期间不得饮酒。
⑥本品可引起低血糖症，严重者可静脉滴注葡萄糖注射液。
⑦用药初期可暂时性影响视力；可引起恶心呕吐、腹泻、腹痛、瘙痒、红斑、荨麻疹、头痛、乏力、头晕，偶见上腹压迫感或胀满感；个别转氨酶升高，并可能导致肝衰竭；罕见血象改变。
【药物相互作用】[4]
β阻滞剂、钙离子拮抗剂、ACEI等降压药物，H2阻断剂、华法令或HMG-CoA还原酶抑制剂对格列美脲的作用无影响。某些药物因具有较高的蛋白结合率可增加格列美脲的降糖作用而致低血糖发生，如非甾体类抗炎药、磺胺类药物、香豆素、丙磺舒、单胺氧化酶抑制剂等。某些药物可干扰血糖的控制，使血糖增高，如噻嗪类及其他利尿剂、酚噻嗪、抗精神病药物、雌激素、拟交感神经药、皮质醇、烟酸和甲状腺素等。临床应用时应加以注意。
【合成】[6]
格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰氨基)‑乙基]‑苯磺酰胺和化合物B：反式‑4‑甲基‑环己基异氰酸酯为起始原料，包括下述步骤：
第一步：在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9，反应式如下：
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物经抽滤，再加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；
第三步：格列美脲水溶液中加入3％盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；
第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品。
【主要参考资料】
[1] 颜云湘. 第 3 代磺脲类抗糖尿病药——格列美脲片.中国临床药学杂志, 2006, 15.5: 334-335.
[2] 吴桢; 周树娥. 目前临床评价最优的磺脲类降糖药——格列美脲.实用糖尿病杂志, 2008, 4.6: 54-56.
[3] 临床用药速查手册.
[4] 格列美脲的作用特点及临床应用
[5] 医师案头用药参考.
[6] 李孝成;乔德水;高雪芹.格列美脲原料的制备方法. CN200810207449.X，申请日2008-12-19