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2,4-二氯噻唑-5-甲醛又叫2，4-二氯-1，3-噻唑-5-甲醛，可由2-氯乙酸与硫脲先反应制备噻唑烷-2,4-二酮，然后与DMF和三氯氧磷反应得到2,4-二氯噻唑-5-甲醛。
噻唑烷-2,4-二酮(329)的合成：在0℃，向2-氯乙酸328(5g，52.9mmol)在H2O(10mL)中的搅拌溶液中加入硫脲314(3.80g，52.9mmol)，搅拌30min，滴加浓HCl(6mL)持续15min；在110℃加热并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃并搅拌30min。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物329(3.2g，47％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.01(brs.1H)，4.15(s，2H)。
2,4-二氯噻唑-5-甲醛(330)的合成：在0℃，将化合物329(2.7g，23.07mmol)在DMF(1.23mL，15.98mmol)中的混合物在氩气氛下滴加三氯氧磷(8.15mL，87.17mmol)持续15min；温热至室温并搅拌1h；加热至120℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物缓慢倾倒至冰冷水中并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物330(1.4g，33％)，其为褐色油。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)。
在0℃下将DMF(7.3mL，94mmol)逐滴加入2，4-噻唑烷二酮(10.0g，85.4mmol)在磷酰氯(48.0mL，515mmol)的混悬液中。允许反应混合物加温至周围环境温度以及将其搅拌1h。然后在115℃下搅拌3.5h之前，将混合物在85℃下加热1h。在冷却至周围环境温度后，仔细地将混合物随着缓慢搅拌倒在冰上。使用DCM将水层萃取三次。使用饱和的NaHCO3，水，将合并的有机萃取物洗涤，将MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶柱(0％至20％乙酸乙酯/己烷)将残渣纯化，从而得到期望的产品的类白色固体(8.1g，52％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)；LCMS(M+H-CO)+：153.9。
[1][中国发明,中国发明授权]CN201580024580.0乙型肝炎核心蛋白变构调节剂
[2]CN201080033308.6作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物