920966-03-6/4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸是一种有机中间体，可由4-氯-7氮杂吲哚为原料通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备化合物(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮杂吲哚-5甲酰胺，该化合物是一种JAK家族抑制剂。

制备^[1]

步骤1:4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚的合成

室温下，将4-氯-7氮杂吲哚(100.00g，655.39mmol)溶于DMF(1.2L)中，冰浴降温至0℃，分批加入NaH(39.47g，983.09mmol)，加毕，0℃下搅拌1小时，滴加三异丙基氯硅烷(190.80g,983.09mmol，缩写TIPSCl)，升至室温反应2小时。将反应液倒入2L冰水中，石油醚(1L x2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(1L x3)洗涤，减压浓缩至干，柱层析(PE:EA＝1:0)得无色透明状液体197.50g，收率97％。

步骤2:4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚-5-甲酸乙酯的合成

将4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚(20.00g，64.74mmol)溶于THF(100mL)的四口瓶中，降温至-75℃，滴加仲丁基锂(100mL，129.48mmol，Sec.BuLi)，加毕，-75℃下搅拌1小时，加入氯甲酸氯乙酯(17.80g，129.48mmol)，加毕，-75℃下反应1小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，分液，水相加入乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(PE:EA＝1:0～10:1)得淡黄色液体23.15g，收率94％。

步骤3: 4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸的合成

室温下，向单口瓶中加入4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚-5-甲酸乙酯(12.94g，33.96mmol)，加入乙醇(200mL)和10％的氢氧化钠(100mL)，加毕，于60℃下反应2小时。减压蒸除乙醇，冰浴下用1N的稀盐酸调节水相至pH＝4，有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干得白色固体8.60g，收率77％。

应用^[1]

4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸制备化合物(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮杂吲哚-5甲酰胺的方法如下：

步骤1:4-氯-7-氮杂吲哚-5-甲酰胺的合成

在四口瓶中加入4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸(7.00g，35.60mmol)，加入DMF 100mL，搅拌下加入羰基二咪唑(8.72g，53.41mmol，CDI)，室温下搅拌1.5小时，0℃下滴加氨水(9.34g，142.40mmol)，自然升温至室温，搅拌反应2小时。向反应液中加入EA100mL，有大量白色固体析出，静置后过滤，滤饼水洗、烘干，得到灰白色固体5.34g，收率76％。

步骤2:(S)-1-亚硝基哌啶-3-甲酸乙酯的合成

室温下，将(S)-3-哌啶甲酸乙酯(10.00g，0.064mol)加入到冰醋酸(100mL)、水(40ml)组成的混合溶液中，降温至0℃后滴加20mL溶有亚硝酸钠(8.78g,0.13mol)的水溶液，0℃下搅拌反应1h，升温至室温反应2h。向反应液中加入水200mL，乙酸乙酯(200mL x3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后直接投下一步。

步骤3:(S)-1-氨基哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐的合成

室温下，将(S)-1-亚硝基哌啶-3-甲酸乙酯(11.83g，0.064mol)溶于甲醇(100mL)中，加入Zn粉(10.40g，0.16mol)，降温至-5℃，缓慢滴加冰醋酸(50mL)，加毕，0℃下搅拌反应0.5h，升温至室温继续反应2h。将反应液过滤，滤饼用100mL甲醇冲洗，滤液蒸干，残留物加入盐酸乙醇溶液搅拌0.5h，蒸除溶剂得黄色油状物13.27g，步骤5和步骤6两步粗品收率100％。

步骤4:(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮杂吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成

将4-氯-7-氮杂吲哚-5-甲酰胺(1.00g，5.12mmoL)和(S)-1-氨基哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(2.14g，10.24mmoL)加入到微波管中，加入20mL正丁醇，于150℃下微波反应1h。将反应液减压蒸干，柱层析(二氯甲烷/甲醇体系)，得淡黄色凝胶状粗品0.80g，收率47.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.97(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.17(d,J＝56.4Hz,3H),2.88–2.64(m,2H),2.38(s,1H),2.07–1.59(m,3H),1.22–0.93(m,3H)。MS(ESI)m/z:332[M+H]+。

步骤5:(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮杂吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸的合成

室温下，将(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮杂吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸乙酯(0.70g，2.11mmol)溶于甲醇中，滴加3N的NaOH溶液，于23℃下反应3h。蒸除有机溶剂，水相用1N的稀盐酸调节至pH＝4左右，减压蒸干，残留固体加入甲醇溶解，过滤除去无机盐，蒸除甲醇得淡黄色固体0.52g，收率81.3％。

步骤6:(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮杂吲哚-5甲酰胺的合成

将(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮杂吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸(0.25g，0.82mmol)、三氟乙铵盐酸盐(0.17g，1.23mmol)以及O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(0.40g，1.23mmol，TBTU)加入到单口瓶中，加入5mL DMF，搅拌起来后加入三乙胺(0.48g，4.75mmol)，加毕，室温下搅拌过夜。向反应液中加入水10mL，以DCM:MeOH＝5:1混合溶剂(10mL x5)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压蒸干，柱层析(二氯甲烷/甲醇体系)，得淡黄色固体0.022g，收率10％。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010050671.4 两面神激酶JAK家族抑制剂及其制备和应用