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近年来，一提到抗凝药物，业内津津乐道的毫无意外会是利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等小分子化学药物，但在实际临床应用方面，肝素、低分子肝素却仍然是多年来使用率较高的抗凝药物，占较高比例的抗凝药物市场份额，具有难以替代的地位。而低分子肝素临床疗效优于肝素，更为不争事实，且在已上市的众多低分子肝素药物当中，依诺肝素钠凭借其上市多年的疗效优势和一直保持重磅级别以上的销售额，绝对堪称肝素类药物中的翘楚。
依诺肝素钠，最初由法国Rhone-Poulenc Rorer（后与德国Hoechst合并组建赛诺菲）开发，是由猪肠粘膜提取的肝素钠，经酯化后得到的肝素苄基酯钠衍生物，再通过碱裂解生成的低分子量肝素钠。结构上，由许多复杂的未定性的低聚糖组成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖链的非还原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖链的还原末端具有1,6-脱水结构占全部糖的15~25%。
依诺肝素钠的重均分子量在3800~5000之间，分子量＜2000的低聚糖质量百分比在12~20%之间，分子量2000~8000的低聚糖质量百分比在68~82%，按干品计每毫克抗Xa因子的效价在90~125IU，抗Xa与抗IIa的比值在3.3~5.3之间。
图1：依诺肝素钠~化学结构
依诺肝素钠，是由母代肝素通过苯甲酯β-消除、化学裂解后的低分子肝素，其活性位点为独特的1,6-脱水环状二环结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。依诺肝素通过与抗凝血酶III（AT-III）结合，催化灭活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。
低分子肝素，对Xa、IIa的作用主要是与分子链长度相关，通常肝素的分子链达到18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用，而大多数低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强，而对凝血因子IIa的作用较小。因此，依诺肝素钠平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值为41，显著高于普通肝素平均分子量15000Da。
图2：经典的凝血瀑布
1987年，欧洲批准其作为抗血栓药物上市
1993年，美国FDA批准其用于髋膝关节置换术DVT的预防
1997年，美国FDA批准其用于腹部手术静脉血栓VTE的预防
1997年，欧洲批准其用于不稳定性心绞痛和非Q波心梗的治疗
1998年，美国批准其用于DVT、肺栓塞的治疗
2007年，美国FDA批准其用于减少伴随急性STEMI患者MI的复发
2008年，日本批准其用于下肢骨科手术VTE的预防
2009年，日本批准其用于预防腹部手术患者VTE的预防
据Cortellis数据，原研公司赛诺菲在全球销售方面，2009年其销售额达高峰，近于43亿美元，其中在美国地区有着近60%的销售额，欧洲地区近30%的销售额；随后，由于仿制产品的纷纷上市，其市场虽在不断开拓，但整体销售额却开始下降，2011年销售额不到30亿美元，2015年更是不到20亿美元；不过，即使如此，依诺肝素近些年仍继续领跑欧洲注射用抗栓药物市场，尤其在VTE的预防方面，依诺肝素的使用仍呈增长趋势，且相对于其他重磅炸弹药物，销售额的下降幅度较小，据预测即使到了2023年该产品仍为重磅炸弹级别品种。
图3：赛诺菲~依诺肝素全球销售情况
据PDB-重点城市医院用药数据库数据显示，2012年依诺肝素钠的重点城市医院用药销售额仅为1.3亿RMB，2016年增长到3.2亿RMB，且每年均呈现增长状态；其中，同比增长率最高的为2013~2014年间，高达58.37%；而2017上半年，依诺肝素钠的销售额已接近1.8亿RMB，按照这种发展趋势来看，2017年重点城市医院销售额将很容易超过2016年的3.2亿RMB。
截止目前，国内对于该品种的注册申报，除原研公司进口外，国内已批准生产的企业有杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道医药有限公司、南京健友生化制药股份有限公司、常州千红生化制药股份有限公司、成都百裕制药股份有限公司、苏州二叶制药有限公司、北京双鹭药业股份有限公司、东营天东生化工业有限公司；除此外，在批临床的还有辰欣药业股份有限公司、华北制药金坦生物技术股份有限公司。
表1：国内企业依诺肝素钠申报-注册情况
据PDB-重点城市医院用药数据库显示，对于该品种销售企业情况，2012年国内仅有3家企业销售该品种，分别为原研企业赛诺菲、以及国内2家制药企业~杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道医药有限公司，其中，原研公司占据绝大部分市场，且当年在我国重点城市医院的销售总额达到了1.15亿RMB，随后的历年销售额均为增长状态；到了2016年，国内除上述3家企业销售该品种外，又增添4家制药公司，分别为南京健友生化制药股份有限公司、常州千红生化制药股份有限公司、成都百裕制药股份有限公司以及苏州二叶制药有限公司，但领跑市场的依旧是原研公司赛诺菲，其在全国重点城市医院销售总额为2.7亿RMB，而国内企业销售业绩相对较好的为杭州九源基因工程有限公司，但销售额仅有3410万RMB；2017年上半年，一直领跑的赛诺菲公司在全国重点城市医院总销售额为1.43亿人民币，按照这个趋势，全年销售额超过2016年，应不是难事，而国内制药企业~北京双鹭药业股份有限公司也加入到该品种市场的争夺之中，但销售业绩不够理想，与其他企业的销售额整体上相差甚远。
图5：不同企业~国内重点城市医院销售情况
对于该品种在国内各省份的销售情况，近两年存在一定的变动，如2015年，国内该品种销售前5的省份依次为广东、北京、上海、四川、江苏，其中，广东省医院用药4088万RMB、北京市2652万RMB、上海市2640万RMB；2016年，该产品销售前5的省份变动为广东、上海、北京、四川、山东，其中，广东省医院用药5307万RMB、上海市3200万RMB、北京市2767万RMB。
看完了销售情况，再回过头简单了解下依诺肝素钠的制备以及质量控制。首先，起始原料取自肝素钠粗品，经酶解、氧化、树脂吸附洗脱、干燥，制得肝素钠精品；再通过制备肝素-苯索氯胺盐、肝素-苄基酯，以及后续的β消除降解、氧化脱色、冻干等，得到终产品依诺肝素成品。而对于依诺肝素钠的质量控制，最重要的为“平均分子量及分子量其分布”，此外还有杂质的控制，特别是硫酸皮肤素、多硫酸软骨素等容易引起不良反应的杂质的控制，因此，去除杂质和决定分子量及其分布的工艺是保证其质量的关键控制环节。
图7：依诺肝素生产工艺流程图
依诺肝素钠，可能最大的遗憾便是剂型单一，只能做成注射剂…但没办法，整个肝素家族产品都是这个样子，这也是其大分子结构所致。但即使如此，也不能忽视它对抗凝领域的贡献。从最初的肝素、到今天使用广泛的低分子肝素、再到正在开发过程中的超低分子肝素，无论是在技术上，还是在疗效上，肝素类药物的开发都得到了长足的发展以及产品的革新，而凭借其不可代替的临床地位，肝素药物的荣耀相信也必将继续下去