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2-氟-6-甲氧基苯甲酸是重要的医药中间体，如作为苯并吡咯酮类药物合成的原料 ，该类药物可用于肿瘤和艾滋病病毒(HIV )的抑制剂。还可以作为咪唑吡啶类药物合成的原料，该类药物具有抗牛病毒性腹泻病毒(BYDV )和抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性。
2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成工艺的报道很少，用 3-甲氧基氟苯在-75 ℃下，PMDTA中与丁基锂的正己烷和四氢呋喃溶液反应，2 h 后，在-75 ℃下将反应液倒入过量的碎干冰中，该法需要在低温下反应，可操作性低。
本研究设计以下路线：以 2,6-二氟苯甲腈为原料，经过甲氧基化制备2-氟-6-甲氧基苯甲腈，然后经碱性水解得 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。
采用甲醇钠 (NaOMe)进行甲氧基取代氟，该反应条件温和，反应速率快、通过控制甲醇钠的用量控制副反应的发生；然后在碱性条件下通过腈基的水解反应得到羧酸盐，最后酸化析 出羧酸得到 目标产物。反应方程式如下图：
图1 2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成路线图
将2,6-二氟苯甲腈(43 g，0.31mol)和 乙腈 (150m L )加至500 m L四颈瓶中，在 20 ℃搅拌下滴加质量分数 21％甲醇钠的甲醇溶液 (16.1 g，0.3 mo1)，滴加过程通过G C (30 m 毛细管色谱柱，SE-30 固定相，FID检测器)进行中控，取样分析时停止滴加甲醇钠的甲醇溶液，待出现副产物2,6-二甲氧基苯甲腈时停止反应。反应结束后，将反应液倒入水中，析出白色固体，过滤，滤饼用适量水洗涤，干燥后得白色固体 2-氟-6-甲氧基苯甲腈 40 g，收率为 85.4％。
将2-氟-6-甲氧基苯甲腈 (40 g，0.26mol)和质量分数10％的氢氧化钠溶液 (120 m L )加至 500 m L四颈瓶中。搅拌下升温至回流1.5 h，G C 中控显示反应完全后冷却至室温，反应液用活性炭脱色，用甲苯(20 m Lx2)洗涤，水层加质量分数10％的盐酸调至酸性 pH <5(约150 m L)，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得2-氟-6-甲氧基苯甲酸 (35 g ，0.206mol)，收率 79.2％。
甲氧基化反应中，甲醇钠的甲氧基取代苯环上的氟。甲醇钠与2,6-二氟苯甲腈的摩尔比为 0.95：1.00 时，2-氟-6-甲氧基苯甲腈的收率最高，达85.4％。随着甲醇钠量增多，2，6-二甲氧基苯甲腈的含量增多，目标产物含量降低，因此必须严格控制甲醇钠的用量，以阻止副反应的发生。
水解反应时间对收率的影响
当水解反应时间达到1.5 h 以上时收率最高，达 79.2％，因此采用反应时间为1.5 h为较佳条件。
2-氟-6-甲氧基苯甲酸在酸性条件下析出时需要一定的酸性条件，盐酸用量少，产品析出不完全，产率低；盐酸过量会形成大量酸液造成环境污染和资源浪费。增加生产成本。因此，实验通过 pH 对 2-氟-6-甲氧基苯甲酸的收率的影响进行研究。用盐酸调至酸性时，pH <5 时即可，达 79.2％。从成本和环保考虑，采用 pH 略小于5 为酸化的较佳条件。
2,6-二氟苯甲腈经甲氧基化、碱性水解、酸化得到目标产物 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。甲氧基化反应条件：甲醇钠与 2,6-二氟苯甲腈的摩尔比为 0.95：1.00，收率 85.4％；水解反应条件：反应时间> 1.5 h，盐酸酸化 pH <5，收率 79.2％；目标产品总收率 67.6％。该方法收率较高，简单可行，具备工业化条件。
[1]黄斌，付桂云，潘立峰，等．2.6-二氟苯甲酸的合成研究[J]．江西化．2003(4)：107- 108．
[2]唐磊，黄山，余潜．加替沙星合成方法的改进[J]．中国药物化学杂志，2004，14(5)：30 1-302．