89778-27-8 / 枸橼酸托瑞米芬的制备方法

【概述】

枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate),化学名为Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺单枸橼酸盐,系由芬兰Far-mos公司开发,并于1988年首次在芬兰上市的非甾体抗雌激素类抗肿瘤药物,主要用于治疗乳腺癌。

【药理作用】

1、枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用： 与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖

2、还可能有其它抗癌机制(改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期)。

3、枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米芬相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

【制备方法】

1.以4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］-二苯酮为原料, 经缩合、乙酰化、脱水、去乙酰化、氯代、成盐等6步反应合成枸橼酸托瑞米芬,步骤多,总收率低。

2.以肉桂醛和还原剂LiAlH4形成五元环结构, 再经水解、氯代合成枸橼酸托瑞米芬,提高了Z型托瑞米芬的选择性合成,合成总收率还是很低。 3.以4-羟基二苯甲酮为原料, 经缩合, 还原、氯代、成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。 具体实验步骤如下：

（1）4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］二苯酮 (4)的合成 向反应瓶中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐25.0g(0.18mol),4-羟基二苯甲酮25.0g(0.13mol),四丁基氯铵(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水,搅拌,冷却至0℃,缓慢加入29.0g(0.72mol)氢氧化钠,升温回流反应6~7h。冷却,过滤,滤饼用少量丙酮洗涤,滤液减压浓缩后用二氯甲烷300ml溶解,分别用10%的氢氧化钠,饱和食盐水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩后得到黄色油状物35.0g,直接用于下步合成。

（2）1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇(3)的合成 向反应瓶中加100ml无水四氢呋喃,冷至0℃~5℃,分批加入氢化锂铝2.88g(0.076mol),氮气保护下滴加肉桂醛16.6g(0.126mol)的无水四氢呋喃溶液,滴毕室温反应0.5~1h,升温至35℃~40℃,缓慢滴加17.0g(0.063mol)中间体(2)的四氢呋喃溶液,滴毕,保温反应3~4h,降至室温将反应液倒入饱和氯化铵溶液中,过滤,分出有机相经饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,剩余物用甲苯重结晶两次,得到白色固体21.78g,收率85.33%。

（3）(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯盐酸盐(2)的合成 向反应瓶中加入1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇55.0g(13.56mmol)甲苯50ml,1.0gAlCl3,搅拌,降温至0℃以下,逐滴加入二氯亚砜50ml,滴毕升至室温搅拌1h,加热到80℃再反应2~4h。待反应完全后,浓缩得到4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯盐酸盐混合物,石油醚/乙酸乙酯重结晶,得到(Z)-型异构体盐酸盐白色粉末27.70g,产率82.1%。

（4）枸橼酸托瑞米芬 (1) 的合成 将(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯盐酸盐25.0g(0.06mol)加入到30ml的水中,搅拌,1M的碳酸钠溶液调节pH值9~10,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物乙酸乙酯重结晶三次得到Z式异构体游离碱20.3g。再加入150ml丙酮,柠檬酸12.15g(0.063mol),搅拌均匀回流0.5~1h,冷却至室温得到枸橼酸托瑞米芬28.14g,收率：85.0%。

图1为方法3中枸橼酸托瑞米芬合成路线

【临床应用】

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌

【不良反应】

1、常见的不良反应为面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、及抑郁，都较轻微

2、罕有深静脉栓塞及肺栓塞。

【禁忌】

1、预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用。

2、禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。

【药物相互作用】

1、红霉素和三乙酰夹竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代谢。

2、未进行特别的相互作用研究。减少肾排泄钙的药物例如噻嗪类利尿剂可增加高钙血症。酶诱导剂例如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可加速托瑞米芬的排泄，使稳态血清浓度下降。出现这种情况时可能要将每日剂量加倍。已明确抗雌激素药物与法华令类抗凝血药物有协同作用引起出血时间严重增长。所以应避免与此类药物同时服用。理论上托瑞米芬的主要代谢途径为CYP3A酶系统，对该酶系统有抑制作用的药物例如酮康唑及类似的抗真菌药，红霉素和三乙酰夹竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代谢。故与此类药物同时应用要小心考虑。

【主要参考资料】

[1]迟帅,苑兰兰,崔玉祥,李扬,张华.枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化[J].中国现代药物应用,2013,7(12):236-237.

[2]徐晓光.枸橼酸托瑞米芬的合成[J].中国医药工业杂志,2002(09):3-4.