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咪达普利是一种长效、非疏基血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，临床上用于治疗高血压、慢性充血性心衰、急性心肌梗塞、及糖尿病肾病。其降压效果明显，不良反应小，患者依从性好，作为新的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂体现出不同于其它同类药物及肾上腺素能受体结合剂制剂地优越性，在心血管疾病治疗中具有广泛的应用前景。咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。
中国专利公开的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料，于有机溶剂中在碱性条件下反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法实际操作中需在0℃以下反应，然后升温至20℃继续反应，并且有严格的加料循序与加料时间，操作复杂，在化工应用中存在一定缺陷。
美国专利公开了一种方法，即以式ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸为原料先合成其琥珀酰亚胺酯，再与式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）在碱性条件下缩合制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法反应温度为-40～0℃，条件较苛刻，而且收率较低（＜50%），不适宜工业化大生产。
印度专利中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1为氢原子）与式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐为原料，在四氢呋喃中反应制得咪达普利关键中间体及其衍生物。该法需在-50～-45℃反应，并且两种原料均需分别溶于四氢呋喃（-50～-45℃），然后再混合、反应，操作较为繁琐，反应条件较苛刻，不适宜工业化大生产。
向1L反应瓶中加入咪达普利100g，机械搅拌下加入600mL5mol/L氯化氢的二氧六环溶液，20℃下搅拌反应，HPLC监控反应(如图3所示，25min处原料几乎不可见)，反应8小时完毕，过滤，固体50℃鼓风干燥，得盐酸咪达普利粗品74g，收率85％。
盐酸咪达普利粗品的纯化(重结晶)：
向2L反应瓶中加入520ml无水乙醇，机械搅拌下加入上述制备的盐酸咪达普利粗品74g，加热至回流(78℃)，搅拌使固体完全溶解，加入520ml乙酸乙酯，降温至0℃，析晶3h，过滤，固体40℃鼓风干燥，得纯化后的盐酸咪达普利59g，收率80％。
(1)分别称取盐酸咪达普利和乳糖，粉碎后、过筛，得到粒径为0.074mm的各原料细粉，将各原料细粉充分混合后，得到混合药粉；称取聚乙二醇6000，按质量比400:219(纯水：聚乙二醇6000)与纯水混合后，得到粘合剂水溶液；
(2)将所述混合药粉投入流化床制粒机中，通入加热至65℃的高温气体进行预热，预热至排气温度达到35℃时，开始喷洒粘合剂水溶液，得到初步形成的颗粒剂，继续通入65℃的高温气体对所述初步形成的颗粒剂进行干燥，干燥至所述初步形成的颗粒剂温度达到58℃，之后停止对所述高温气体的加热，使自然降至常温，对干燥后的物料进行冷却至35℃，即得颗粒剂；
(3)将所述颗粒剂进行过筛，得到粒径为0.71mm的颗粒剂，然后与微粉硅胶混合1min，得到混合后颗粒剂；
(4)将混合后颗粒剂使用高速旋转式压片机进行压片，即得到所述的盐酸咪达普利片剂。
将4.1克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸和50毫升四氢呋喃加入到250毫升三口圆底烧瓶中，冰浴搅拌冷却到0℃以下，5分钟内加入3.5克氢氧化钠固体。低温下反应20分钟，再于10分钟内加入9.1克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐固体粉末，低温反应30分钟，升温到20℃反应5小时。反应完毕，经后处理得到9.5克无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸(咪达普利)。HPLC检测含量为99.36％，收率85.6％。
本方法具有反应条件温和，操作简便，反应速度快，收率高，污染小等特点，有明显的环保及成本优势。
[1] 陈红, 孙宁玲, 徐成斌, 刘国树, 黄体钢, & 梁爽霖. (2000). 咪达普利对中国高血压病人的疗效及安全性观察. 中国临床药理学杂志, 16(4), 255-258.
[2] 王引利, 王伟, & 杜传礼. (2005). 咪达普利的药理学特性和临床治疗意义. 心血管病学进展, 26(1), 21-23.
[3] 张美春, 王晋明, 李建军, 张庆华, 朱中生, & 王晶. (2002). 厄贝沙坦与咪达普利对高血压大鼠心肌核因子-κb的影响. 中华高血压杂志, 10(2), 166-168.