89226-75-5 / 盐酸马尼地平的合成工艺

盐酸马尼地平(Manidipine Hydrochloride),分子式 C35H38N4O6.2HC1,分子量:683.62，CA登记号为89226-75-5，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-( 二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐，系由日本武田药品工业株式会社开发的钙拮抗剂，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用用于治轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。具有较强的松弛动脉平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压的作用。

适应症

用于高血压，尤其适用于低肾素型高血压患者。对肾功能已损伤者也适用。

合成工艺

一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，其特征在于，包括以下步骤:

在反应瓶中加入1.22kgl- 二苯甲基-4- (2-羟基乙基)哌嗪，加热至70~75°C，搅拌下滴加0.43kg双乙烯酮，滴毕，保持70~80°C搅拌反应2h，加入6L乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤3次，干燥，浓缩，得油状物2- (4- 二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯1.50kg,收率95.8% ；

将上述油状物1.50kg和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg、间硝基苯甲醒0.59kg、异丙醇.4.95kg置于1L反应瓶中，加热回流反应7小时，蒸除异丙醇，残余物中加入15L乙酸乙酯溶解，水洗、分液、浓缩，加3L甲醇溶解，浓盐酸调体系pH值1-2之间，搅拌，析出固体，甩滤；用15L乙酸乙酯溶解滤饼,氢氧化钠溶液调体系pH值9-10之间，水洗、分液、浓缩，残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂，混合溶剂体积比为乙酸乙酯:异丙醚:正己烷=.1:3: 6，搅拌析晶，甩滤，干燥得马尼地平游离碱1.10kg，收率45.6%，HPLC纯度大于.99%, mpl24.6-127.2°C ；

将上述马尼地平游离碱1.1Okg溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中，搅拌析晶，甩滤，用.6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼，降至常温析晶，甩滤、干燥得盐酸马尼地平0.92kg，收率.75 %，HPLC纯度99.78 % ，单个杂质均小于0.1%.

不良反应

其不良反应类似硝苯地平，偶见有肝功能或肾功能异常白细胞减少等

禁忌

对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。