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【概述】
利拉萘酯(liranafate)于2000年8月首次在日本上市,化学名为6-甲氧基-2-N-甲基-吡啶氨基-硫代甲酸-(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯,是由日本ZenyakuKogyo公司和TosohCorporation公司共同研制开发的一种新型抗真菌药。本品通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应来阻遏细胞膜构成成分麦角固醇的合成,进而发挥抗真菌活性。其抗真菌活性为托萘酯的8倍,对红色毛癣菌的作用尤为明显。它是用于皮肤局部感染的新一代抗真菌药,与目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物如托萘酯、克霉唑、咪康唑软膏相比本品具有抗菌活性强、疗效高、疗效长,而用药次数少、用量少、不良反应小等特点，适用于皮肤真菌感染的局部治疗。
【制备方法】
1.以吡啶为原料,通过光氯气化、缩合、取代、对接等反应得到利拉萘酯。具体操作步骤如下：
（1）2, 6-二氯吡啶(1)的制备 反应开始前,先将高压汞灯开启,将气化后的原料和稀释剂同时按预计量送至预混装置,然后进入反应釜。反应温度控制在150～ 200℃ ,收率约为50%,反应的原料比为吡啶-氯气= 1∶ 2. 2,产物为白色晶体。
（2）6-氯-2-甲氨基吡啶(2)的制备 于高压釜中加入2,6-二氯吡啶1200g,氢氧化钠溶液(320g氢氧化钠溶于600g水中,冷却至室温)和30%甲胺水溶液1280mL,系统用氮气置换。密闭条件下搅拌升温至135℃ ,反应6h。停止反应,搅拌冷却至室温,过滤,滤饼40℃减压干燥,得淡黄色固体1121g。
（3）6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)的制备 于装有回流冷凝装置的5L反应瓶中加入金属钠160g,二甲基亚砜1920mL,在氮气流中加入甲醇192mL,加热至50℃左右搅拌2h,投入6-氯-2-甲氨基吡啶(2)960g,加热至130℃,温度稳定后,滴加288mL甲醇,滴毕,130℃搅拌反应4h。反应结束后冷至室温,将反应液倒入2500mL水中,用磷酸调节pH=9,用乙酸乙酯(1000mL×6)萃取。合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,收集86～90℃/3～5mmHg的馏分,得淡黄色产物756g。 （4）5, 6, 7, 8-四氢-2-萘氧基硫代甲酰氯
(4)的制备 于20L反应釜中加入四氯化碳7500mL,5,6,7,8-四氢-2-萘酚890g,硫光气1125g,搅拌降温,于0℃左右滴加Na2S9H2O150g和250g氢氧化钠-四氯化碳的混合溶液3125mL,控制温度不超过5℃。滴毕,升至室温继续搅拌30min,静置,分液,用四氯化碳提取水层1次,再依次用5%氢氧化钠溶液和水洗涤有机层,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得浅黄绿色液体1320g。
（5）利拉萘酯(5)的制备 于50L反应釜中加入化合物(3)750g,异丙醇15L,水750mL,无水碳酸钠520g,搅拌降温,在5～10℃滴加化合物(4)1200g。滴加时产生大量沉淀,控制温度不超过10℃。滴毕,于室温继续搅拌20h。反应结束后停止搅拌,过滤,依次用水和石油醚(60～90℃)洗涤。50℃减压干燥,得粗品1294g。
（6）利拉萘酯精制 于10L反应瓶中加入利拉萘酯粗品1200g,无水乙醇4800mL,搅拌,加热溶解后加药用炭60g,回流反应30min,趁热过滤,滤液冷却后置冷库冷藏析晶,过滤,将滤饼再加入到4800mL无水乙醇中,加热溶解,加药用炭60g,回流30min,趁热过滤,滤液冷却后置冷库冷藏析晶,过滤,滤饼50℃减压干燥,得类白色固体893g。
图1为利拉萘酯的合成路线1
2.以2,6-二氯吡啶为起始原料,制得6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3);以5,6,7,8-四氢-2-萘酚为起始原料,制得5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯(4)。3和4在碳酸钾下发生取代反应生成利拉萘酯。具体操作步骤如下：
（1）6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制备 将2,6-二氯吡啶20g(0.136mol)和甲醇钠49g(0.272mol)投入反应瓶中,加热回流5～7 h,TLC检测[ V(乙酸乙酯)∶ V(石油醚)= 1∶15]反应完毕。浓缩除去甲醇,加入150mL水,用乙酸乙酯提取,合并有机相,以饱和氯化钠水溶液洗,干燥,过滤,滤液浓缩,得无色油状物粗品17g,收率87.4%。不需精制直接用于下步反应。
（2）6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制备 取化合物217g(0.12mol)、氯化亚铜3.53g(35.7mol)、甲胺水溶液56 mL(8.86mol·L- 1)加入高压釜中,密封加热至120℃ ,反应8h。加入乙酸乙酯提取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗,干燥,滤液浓缩,得褐色油状物11.5g,收率70.1%。
（3）5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯(4)的制备 将乙酸乙酯100mL、硫光气8.5mL(0.112mol)、5,6,7,8-四氢-2-萘酚12.6g(85mmol)混合,冰盐浴冷至0℃以下,滴加碳酸钾5.9g(43mmol)的水溶液20mL,滴加完毕,继续搅拌反应,TLC检测(石油醚)反应完毕。加入150mL水,用乙酸乙酯萃取,有机相用氯化钠水溶液洗,干燥,过滤,滤液浓缩，得黄色油状物17g,收率88.3%。不需精制直接用于下步反应。
（4）N-(6-甲氧基-2-吡啶基)- N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯(1)的制备 将丙酮200mL、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶11.4g(0.826mol)、碳酸钾11.4g(0.826mol)混合。冰水冷却,缓慢滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯17g(0.752mol),滴毕反应5h。在充分搅拌下缓慢加入250mL水,继续搅拌30min。过滤,水洗,得粗品23g,收率93.2%。丙酮重结晶,得白色结晶粉末19g。
图2为利拉萘酯的合成路线2
【药理学】
1.利拉萘酯为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂,其作用机制是通过抑制真菌细胞的三十碳六烯环氧化反应,抑制细胞构成成分麦角固醇的合成而发挥抗真菌作用。
2.本品对孢子菌属中的头癣小孢菌、犬小孢菌、石膏样小孢菌,对毛癣菌属中的须发癣菌(T.Mentagrogphytes)、深红色发癣菌(T.Rubrum)、舍恩莱发癣病、断发癣菌、堇色发癣病、疣状发菌,对表皮癣菌属中的絮状表皮癣菌均有较强的抗菌作用,对暗色孢真菌、双相真菌和其他丝状真菌也有明显抗菌活性,对酵母真菌属中的新型隐球菌及酒精酵母菌也较敏感,有较托萘酯更宽的抗菌谱;但对酵母真菌中的其他菌及金葡球菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌等细菌并无抗菌作用。本品有抑制真菌作用,但无杀真菌作用。
3.对深红色发癣菌,利拉萘酯的MIC90最低,为0.039～0.78μgmL-1,托西酯(tolciclate)的MIC90值是利拉萘酯的2倍,联苯苄唑的MIC90值很高,是利拉萘酯的64～128倍以上;对须发癣菌,利拉萘酯的MIC90同样是最低,为0.078～0.0156μgmL-1,而联苯苄唑的MIC90浓度很高,是利拉萘酯的32～64倍以上,利拉萘酯对皮肤丝状菌的MIC90为0.002～0.156μgmL-1。对于感染了须毛癣菌的豚鼠局部皮肤的治疗,其疗效也明显优于托萘酯。毛癣菌属中6种菌经多次转移培养后,仅有1种转变对托萘酯有耐药性,而未发现对利拉萘酯有耐药现象。
4.本品对中枢神经系统、自律神经系统、呼吸系统、循环系统、消化系统及其他系统都没有影响,故不良反应出现的可能性很低。
【药动学】
本品外用主要通过皮肤吸收,皮肤角质化程度影响其吸收。按4mgkg-1经皮给药,体内Imax为24～32h,在给药168h后。体内已检测不到原药,对雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血药最高浓度分别为28.2,44.1,24.9ngmL-1。大鼠经皮给药4mgkg-1,血液中药物的t1/2为213～288h;静脉注射1mgkg-1,t1/2为75.5h。本品吸收后主要与血浆中脂蛋白、白蛋白和α-酸性蛋白结合,余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代谢主要是脱甲基化及与葡萄糖醛酸结合,通过胆汁排泄,进行肝肠循环,最后大部分通过尿液排出液体。另外其在胎儿中转移性低,但静脉注射14C利拉萘酯,在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h达到最高,为血浆中的10倍,48h后则处于检测极限以下。 健康成年男子10名,背部涂2%本品乳膏5g,保留12h,单次或qd,连续7d涂敷。结果对皮肤刺激性、过敏性、经皮吸收、药动学研究表明:单次或多次涂敷,皮肤未出现异常情况,仅多次涂敷有1例皮肤轻度发红,12h后消失,单次或多次涂敷,血、尿中药物浓度均低于1ngmL-1,且结核菌素皮肤黏贴试验均是阴性反应。
【适应症】
主要用于治疗由敏感菌引起的足癖、体搔、股癖等。
【主要参考资料】
[1]刘东升. 抗真菌药利拉萘酯的合成和结构确证[D].山东大学,2015.
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[3]金荣庆,张海波,孟霆,陈言德.利拉萘酯的合成方法改进[J].中南药学,2009,7(09):676-678.
[4]李伟,常选妞,郝二军,何新蕾.利拉萘酯的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2006(02):106-107+63.