885270-86-0 / 叔丁基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯简介

背景及概述

哌嗪、吗啉是小分子药物中常见的结构片段, 2,6-二氮杂螺[3,4]环辛烷四元螺环衍生物作为其类似物, 在药物化学领域具有良好的应用前景。叔丁基2,6-重氮螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯为常见的化学合成中间体。如以叔丁基2,6-重氮螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯作为试剂合成螺二胺-二芳基酮肟衍生物，其作为黑色素浓缩激素(MCH-1R)拮抗剂；也用作合成二氢异吲哚羧基酰胺衍生物的试剂，其作为NAMPT和ROCK抑制剂。叔丁基2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯，英文名称：tert-Butyl 2,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate，分子式：C11H20N2O2，分子量：212.289 ，CAS登记号为885270-86-0，密度：1.1g/cm3，沸点：301.3ºC at 760 mmHg。

制备^[1]

采用先构建四氢吡咯环, 然后合成稳定性较差的四元杂环的策略. 目前合成四氢吡咯环的主要方法有3 种: 吡咯环的氢化还原、δ-卤代胺的分子内N-烃化环合以及[3＋2]环加成反应。吡咯环的氢化还原往往需要特殊的加压氢化设备, 而分子内N-烃化环合能适用的底物范围非常有限。相比而言, [3＋2]环加成反应的反应条件温和, 底物适用性也更广, 因此我们选用这一方法构建四氢吡咯环。

试剂和条件: (a) TsNH 2 (1.6 equiv.), 二甲基亚砜, 碳酸钾；(2.2 equiv.), 100 ℃, 83%; (b) 金属镁 (6 equiv.), 甲醇, 室温.; (c)草酸 (1 equiv.) ,乙醇,室温。

图1叔丁基2,6-二氮杂螺[3,4]环辛烷合成路线图

甲撑丙二酸二乙酯的合成

室温下, 依次将多聚甲醛(21.70 g, 0.72 mol)、醋酸铜(18.83 g, 0.09 mol)、冰醋酸(39.54 g, 0.66 mol)和甲苯(200 mL)加入Dean-Stark蒸馏器中. 升温至90 ℃, 搅拌3 h. 然后用恒压低液漏斗滴加丙二酸二乙酯(45.00 g,0.28 mol). 滴毕, 反应回流 3 h, Dean-Stark 蒸馏器中收集水(6 mL). 冷却至室温, 过滤除盐. 向滤液中加入 4-羟基 TEMPO (0.30 g, 0.5% W/W). 滤液减压浓缩去除甲苯, 得到棕色液体粗品(65.23 g). 粗品经减压蒸馏(80 ℃/10 mmHg)得43.39 g 黄色液体。

1-苄基吡咯烷基-3,3-二甲酸乙酯的合环

冰浴下, 将N-甲氧甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(33.60 g, 0.14 mol)和甲撑丙二酸二乙酯 (17.20 g, 0.10mol)溶于二氯甲烷(200 mL), 三氟乙酸(1.32 g, 0.012mol)缓慢滴加入反应体系中, 滴加完后冰浴下搅拌 1 h,再升温至 25 ℃下继续搅拌 12 h 后, 倒入饱和碳酸氢钠溶液 (100 mL), 搅拌 10 min, 分液. 有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗1次, 无水硫酸钠干燥.过滤, 硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1]得到26.85 g淡黄色液体。

1-叔丁基-3,3-二 [(甲磺酰基氧基)甲基] -吡咯的合成

在 0 ℃、氩气保护下,向干燥的装有氢化锂铝(5.00 g, 0.13 mol)的三颈瓶中,加入无水四氢呋喃(100 mL), 滴加溶有1-苄基吡咯烷基-3,3-二甲酸乙酯(10.00g, 0.033 mol)的无水四氢呋喃(50 mL)溶液, 约 1 h 滴完后, 升温至 25 ℃搅拌 2 h. 然后, 将反应缓慢倒入至饱和氯化铵溶液中, 经硅藻土过滤. 滤液分层, 水层用乙酸乙酯(100 mL)萃取5次. 合并有机层, 减压蒸干. 将残余物溶于二氯甲烷(200 mL)中, 用饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥. 过滤, 在－18 ℃下, 依次加入三乙胺(10.10 g, 0.10 mol)和甲磺酰氯(11.3 g, 0.10 mol), 并在该温度下反应 2 h. 倒入饱和碳酸钠溶液, 搅拌 10 min, 静置, 分层. 水层用二氯甲烷(100 mL)萃取3遍. 合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 得到 10.59 g 无色液体。该粗品可不经纯化直接用于下一步反应。

6-叔丁基-2-对甲苯磺酰基-2,6-二氮杂[3,4] 环辛烷的合成

将化合物1-叔丁基-3,3-二 [(甲磺酰基氧基)甲基] -吡咯(18.87 g, 0.05 mol)溶于二甲基亚砜(50mL)中, 再依次加入碳酸钾(10.50 g, 0.11 mol)和对甲苯磺酰胺(13.60 g, 0.08 mol). 加热至 100 ℃搅拌 24 h, 冷却到室温. 将反应液倒入水(200 mL)和乙酸乙酯(200mL)中, 分液, 水层用乙酸乙酯(100 mL)萃取 3 次. 合并有机层, 用水(100 mL)洗 3 次, 然后用无水硫酸钠干燥.过滤, 滤液减压浓缩, 得到红褐色液体粗品. 粗品经硅胶柱层析纯化[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(氨水)＝500∶10∶2]得到 15.75 g 无色液体。

6-叔丁基-2,6-二氮杂螺 [3,4] 环辛烷草酸盐的合成

将6-叔丁基-2-对甲苯磺酰基-2,6-二氮杂[3,4] 环辛烷 (7.00 g, 0.02 mol)溶于甲醇(300 mL), 再加入镁粉(3.00 g, 0.12 mol), 超声 2 h. 减压蒸去溶剂,向残余物中加入乙醚(100 mL)和十水硫酸钠(6.20 g,0.02 mol). 再将该悬浊液在室温下剧烈搅拌2 h, 然后经硅藻土过滤. 滤液用无水硫酸钠干燥, 过滤. 搅拌下向得到的滤液中加入无水草酸(1.30 g, 0.02 mmol)的无水乙醇(4 mL)溶液, 生成大量白色沉淀. 过滤, 干燥后得到 4.60 g 白色固体。

参考文献

[1] 王雯,基于[3＋2]环加成反应的氮杂螺[3,4]环辛烷的合成[J]有机化学，DOI:10.6023/cjoc201407002