879085-55-9 / 维莫德吉的作用机制

背景及概述^[1]

2013年7月16日，欧盟委员会(EC)已授予维莫德吉(vismodegib)有条件批准，用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治疗。该项批准，使维莫德吉成为欧盟首个获批用于这一严重危机生命的皮肤癌的药物。有条件批准授予具有积极效益/风险评估的产品，以满足一种严重未获满足的医疗需求，将带来重大的公共卫生利益。根据有条件批准的规定，罗氏将提供目前正在开展的全球安全性研究中有关维莫德吉治疗晚期BCC的额外数据。2012年1月，FDA通过优先审查程序批准了维莫德吉，成为美国首个获批用于晚期BCC治疗的药物，专门用于不能开刀或化疗的局部晚期基底细胞癌或癌变已扩散至身体其他器官的BCC患者的治疗。自2012年10月，维莫德吉已获瑞士、澳大利亚、以色列、韩国、墨西哥、厄瓜多尔批准。目前，罗氏正积极与多国的监管机构密切合作，确保维莫德吉能尽快上市。基底细胞癌是最常见的皮肤癌之一，它源于皮肤表层，患者不会感到疼痛。对于经常暴露在阳光下或是紫外线照射的皮肤病发的几率最大。

作用机制^[2]

研宄显示，维莫德吉靶向于SMO蛋白，抑制Gli的活化，从而抑制下游基因的转录及表达。临床一期实验使用正常皮肤和毛囊的样品测定Gli表达水平，将其结果作为药物药效的替代指标。73.5％的病人皮肤活体组织测定结果和30％的病人毛囊样品测定结果显示大于2倍Gli表达水平下调。临床前模型中，维莫德吉抑制肿瘤生长的程度与Hh通路异常激活的方式相关。基底细胞癌和成神经管细胞瘤中，Hh通路异常激活来源于染色体9ｑ上的Ptch1功能缺失性突变。维莫德吉对于此类异常激活导致的肿瘤具有抑制作用。但是，其他类型的肿瘤，比如胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌，来源于配体依赖的Hh通路异常激活。小鼠模型中显示，维莫德吉可推迟肿瘤生长，但是不能抑制肿瘤生长，虽然测定结果显示出通路中GlilmRNA水平下调。

药代动力学研究^[2]

维莫德吉为高渗透度低溶解度化合物，溶解度具有pH依赖性，pH7时溶解度为0.1ｇ/mL，pH1时溶解度为0.99mg/mL。单次给药绝对生物利用度为31.8％，吸收超过24ｈ。由于饱和吸收，多次给药绝对生物利用度下降为7.36％。维莫德吉的表观分布容积范围为16.4-26.6L。人体中，血浆蛋白结合率为99％，且为非浓度依赖性。一期临床实验中，实体瘤病患每天口服分别给药3个剂量：150，270和540mg。所有给药剂量中，最大血药浓度在单次给药2天内达到，经过6天的清除期后血药浓度会有少许下降。给药剂量150ng/d组，最大血药浓度相对偏低（3.58nmol/L），给药剂量270mg/d和540mg/d，达到的最大血药浓度相近（6.34nmol/和6.81nmol/L）。虽然单次给药半衰期较长，每日一次给药后达到稳态血药浓度需要7至14天。维莫德吉表现出较高代谢稳定性，人体血浆中原型药量达到98％以上。少量药物代谢通路包括氧化、葡萄苷酸化和吡啶环裂解。维莫德吉及其代谢物主要通过肝脏途径消除。体外研宄结果表明，氧化酶CYP3A4/5和CYP2C9可能参与氧化作用中，维莫德吉对CYP2C8/9和CYP2C19具有中等程度的抑制。此外，体外结果表明维莫德吉是外排转运体Ｐ－糖蛋白的底物。维莫德吉的排泄主要通过粪便（82.2％）和尿（4.4％）。单剂量给药，消除半衰期为12天；每日持续给药，消除半衰期为4天。

不良反应^[2]

大多数病患产生的不良反应为轻度至中度。所有不良反应中最常见的包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重下降。常见严重不良反应包括肌肉痉挛、疲劳食欲不振、体重下降、血栓栓塞、肺炎和心力衰竭。Ｉ期临床实验中出现8例重低钠血症，但是后续研究中没有报道。虽然绝大多数不良反应为轻度或者中度，但是很多病患因为不能忍受不良反应终止治疗。其中，临床研究中，至少有40％的病患出现味觉障碍，这证明Hh通路可能参与多种正常功能的实现。

剂型^[2]

胶囊。

规格^[2]

150mg。

临床应用^[2]

用于治疗反复发作局部晚期基底细胞癌或者无法用手术治疗或放射治疗的转移性基底细胞癌。

制备^[3]

一种维莫德吉的制备方法：

步骤1）2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备：向500mL四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化剂三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃反应4h，将反应液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在25-30℃，滴毕，保温3h。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并洗涤后的有机相，减压回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，HPLC纯度98.52％，收率81.5％。

步骤2）2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备：向500mL高压反应釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，异丙醇150g，5％钯碳0.22g。氮气置换3次后，充氢气压力至0.5MPa，加热升温至80℃，保温反应2h，加氢反应结束后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，HPLC纯度98.35％，收率95.2％。

产品表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.69(d，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.46(bs，2H)。

步骤3）维莫德吉(Ⅰ)的制备：向500mL四口烧瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，无水碳酸钠11g，保持温度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴毕，保温反应1h。酰化反应完成后，加入冰水50g，搅拌30min，分层，有机相水洗3次，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％乙醇60g进行重结晶，得维莫德吉38.79g，HPLC纯度99.96％，收率91.5％。

产品表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(bs，1H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。

主要参考资料

[1] 氏新药维莫德吉用于治疗转移性基底细胞癌(BCC)

[2] 维莫德吉的合成工艺研究

[3] CN201710395553.5一种维莫德吉的制备方法