877399-52-5/克唑替尼的合成方法及其适应症

背景

克唑替尼(Crizotinib,Xalkori R )，化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性状为白色至浅黄色粉末。其主要作用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼的合成^[1][2][3][4]

克唑替尼的结构中含有苯环､吡啶环和毗唑环这三个芳香环,苯环与吡啶环通过醚键连接,吡唑环与吡啶环直接相连,现有方法对克唑替尼的合成均是先用苯环片段与吡啶片段反应得到醚片段,再与吡唑片段经Suzuki偶联反应得到目标产物｡克唑替尼合成的难点是如何得到关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(3),根据手性中间体3的合成方法不同,可分为三类｡

1.1猪肝酯酶催化法

方法l(图2所示)是克唑替尼的最初合成方法，由Cui J．Jean等于2011年最先报道。此方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，先用猪肝酯酶催化得到S型手性中间体3，再在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦条件下与3-羟基-2-硝基吡啶反应得到R型手性中间体4，经还原、溴代、取代、Suzuki偶联等反应得到了克唑替尼，但此方法收率较低。

图2方法1的合成路线

1.2不对称合成法

合成方法3(图3所示)，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，用(S)-二苯基脯氨醇、三甲基氯硅烷和硼氢化钠体系不对称催化合成S型手性中间体3，该方法使用有机小分子催化法代替生物酶法，缩短了反应周期短，且原料廉价易得。

该方法合成中间体3的收率为98％，ee值为96％。

图3方法3的合成路线

1.3手性拆分法

合成方法5(图4所示)，采用Boc-L-脯氨酸将1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的消旋体拆分为S型醇和R型醇，将拆分副产物混合物水解，并用Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯进行构型转换，再制得S型醇。该方法很好的将R型醇转换为了S型醇，提高了拆分收率。

图4方法5的合成路线

克里唑替尼在NSCLC中的作用机制

克里唑替尼是靶向间叶组织上皮样变(mesenehymal—epithelial transition，MET)和ALK的双效小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，其在NSCLC中的作用靶点为ALK酪氨酸激酶受体。与EGFR抑制剂吉非替尼相似，克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及二者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。

不良反应^[5][6]

克里唑替尼常见的副作用多为一过性视觉障碍、胃肠道反应、窦性心动过缓、转氨酶异常、治疗相关性肺炎，且大多数处于比较轻微的1-2级水平。最常见的是从暗到明时的视觉障碍，这一视觉异常往往是一过性的，并且会随着克里唑替尼的持续应用而逐渐减弱。问卷调查结果显示大多数的病人并不十分担心这种情况的产生，而且眼科检查并未发现眼部器质性病变，停药后会恢复。常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻，有临床试验表明其腹泻程度要比EGFR抑制剂所致的腹泻轻。

截止到目前为止，上述255人中有12例出现了窦性心动过缓，有报告指出每100ng／ml克里唑替尼会使心率下降2.5次。5％的病人出现了转氨酶的异常，255例中有4例发生了严重危及生命的治疗相关性肺炎，是比较严重的不良反应，临床上对于这种严重的毒不良反应，用药过程中要进行严密的监测，一旦发现立即对症治疗。综上所述，与传统的化疗药物产生的毒副作用相比，克里唑替尼产生的不良反应都是比较轻微的，可以有效减轻病人的痛苦。

适应症^[5]

克唑替尼胶囊可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS ）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。

用法用量^[5]

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次。若患者在临床治疗中获益应持续用药。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。

剂量调整^[5]

根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。

参考文献

[1] SUN Yele,ZHUANG Guoshun,TANG Aohan,et a1.Chemical characteristics

of PM2 5 and PM l0 in Haze·fog episodes in Beijing[J].Environment Science&

Technology,2006,40:3148·3155.

[2] 段菁春,毕新慧,谭吉华,等.广州灰霾期大气颗粒物中多环芳烃粒径的分布[J].中国环境科学,2006,26(1):6-10.

[3] 唐虹．一种克里唑替尼的制备方法[J]．中国，201210009870.6．

Letters,2014,55(9)：1528—1531．

[4] 孙学英，李杰，李万湖，等．一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼

的合成工艺方法[J]．中国，201310608753．6．

[5]Camidge DR,Bang Y,Kwak EL,et a1.Progression-free survival(PFS)from a phase I study of crizotinib(PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Clin Oncol,2011,29:2501.

[6]Crino L，Kim D，Riely GJ，et a1．Initial phase 11 results with cnzo-tinib in advanced ALK-positive lion-small cell lung cancer(NSCLC)[J]．Clin Oncol，2011，29:7514