870281-82-6 / 艾德拉尼的制备方法

背景技术

艾德拉尼(Idelalisib) 是由美国艾科斯公司(Icos Corporation) 原研、吉利德 科学(Gilead Sciences) 开发的一-种磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3- kinase)抑制剂。该药于2014年7月经美国FDA批准上市用于治疗3种B细胞血癌:和利妥背单抗联 合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴 瘤(FD)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL.) ,商品名为Zydelig。因该药还不具有标准的中 文译名，故本申请人在此将其音译为“艾德拉尼”。

艾德拉尼的制备方法已有研究报道，美国艾科斯公司的PCT专利W02005113554报 道了艾德拉尼及其类似物的合成方法。其方法足先合成喹唑啉酮环,所得中间体再与溴代嘌呤偶联，制备得到艾德拉尼(I)。

由此看出，上述制备方法作为艾德拉尼的合成方法,首次合成并确认了该化合物。 但该方法也存在一-些工艺上的缺陷或弱点,如6-溴-嘌呤等原料难以获得,S-2-氨基丁酸 中的氨基需要进行保护和脱保护,二氯亚砜对S-2-氨基丁酸的酰化反应和6-溴-嘌呤的 溴代反应均会产生含氯和溴废水，从而对环境产生污染。同时，迄今为止对艾德拉尼的工艺 研究还很少,所以,开发工艺简洁、经济环保和质量优良的艾德拉尼的制备方法,可大大促 进该原料药的工业化生产,提高该药品的经济和社会效益。

制备方法

于反应瓶中加入R-2-羟基丁酸乙酯(II) (6. 6g, 50mmol)、甲基磺酰氯(6. 3g, 55mmol)和_二氯甲烷100ml,降温至0℃,搅拌下滴加二乙胺(5. 6g, 55mmol),保持该温度反 应1小时,升至室温搅拌8-10小时，TLC检测反应完成。反应液依次用10%酷酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,诚压浓缩,所得油状物用N,N-二甲 基甲酰胺50mL溶解,加入6-氨基-9H-嘌呤(6.8g,50mmol),升温至120℃,缓慢滴加吡啶 (4. 0g, 50mmol),继续保持温度120-130C,搅拌反应2小时，冷却至空温,将反应液倾入冰. 水中，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,残余物用正己 烷和二氯甲烷(1 : 1,V/V)重结晶,真空干燥得浅黄色固体S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基 :丁酸乙酯(III)10. 2g,收率82. 0%, EI-MS m/z250 (M+I)。