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3,5-二氟吡啶-4-甲醛又叫3,5-二氟异烟醛，可由3,5-二氟吡啶为原料通过一步反应制备得到。
在氩气下，在-70℃下，将44ml 2.5M正丁基锂于正己烷(110mmol，1.1当量)中的溶 液缓慢地逐滴加入到于23ml THF中的15.4ml二异丙胺(110mmol，1.1当量)中。将所得溶液 升温至0℃，并在该温度下搅拌30min。然后将该反应混合物冷却至-70℃，并用23ml THF稀 释，随后逐滴加入溶解在72ml THF中的11.5g 3,5-二氟吡啶(100mmol，1当量)。将该混合物 在-70℃下再搅拌30min。然后缓慢地逐滴加入溶解在23ml THF中的12.4ml甲酸甲酯 (200mmol，2当量)。在-70℃下1.5h后，将反应溶液缓慢倒入230ml饱和碳酸氢钠水溶液中， 并且用总共460ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次用 115ml，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。得到 11.6g(理论值的81％)标题化合物。
将无水DMF(2.0L)和无水THF(5.0L)结合，并将所得到的混合物冷却 到‑20℃。加入LiHMDS(10.4L,1.2equiv)，同时将温度维持在‑15℃和‑25℃ 之间。将混合物冷却到‑30℃，且然后加入3,5‑二氟吡啶(1.0kg,8.69mol)， 同时将温度维持在‑20℃和‑25℃之间。在一个小时之后，将反应混合物加入 到0℃的盐水(4.0kg NaCl在16L去离子水中)、THF(10L)和浓HCl水溶液 (2.2L)的混合物中。搅拌混合物一个小时，且然后分离各层。水层的pH用2 N HCl溶液(约100mL)调节至约7.5，并用MTBE/THF(1：1,10L)萃取。将 有机层结合，用盐水(1.0kg NaCl在4L去离子水中)洗涤，并在减压下浓缩 以产生黄橙色油质浆料状的标题化合物。
[1] [中国发明] CN201580015369.2 取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其用途
[2] [中国发明] CN201180049289.0 制备氮杂吲唑衍生物的方法