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2-氯-6-甲基苯胺是一种合成达沙替尼重要的医药中间体。达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。
步骤1、4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸钠合成：
在装有搅拌器温度计的三口烧瓶中加入40g 4-氨基-3-甲基苯磺酸、水240g、氢氧化钠8.6g和乙酸酐26.2g，降温至50℃，保温反应2小时使原料反应完全。反应结束后减压浓缩至干，得产物55g，收率为100％，HPLC纯度98％以上。
步骤2、2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸的合成：
在装有搅拌器温度计的三口烧瓶中加入55g 4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸钠、乙酸150g、浓盐酸87.1g，控制温度40-50℃滴加30％双氢水47.4g，滴加结束保温反应3-4小时使原料反应完全。反应结束后加入亚硫酸氢钠破坏体系氧化性，减压浓缩至干，得产物57g，收率为98.78％，HPLC纯度为96％以上。
步骤3、2-氯-6-甲基苯胺合成：
在装有搅拌器温度计的三口烧瓶中加入2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸115g、环丁砜434g、浓盐酸106g，升温至120℃反应26h，反应结束，冷却至25℃加入水575g，用30％氢氧化钠调节ph＝7，静止分层，水相用二氯甲烷提取一次，无水硫酸钠20g干燥，抽滤，滤液加入30％盐酸乙醇(58g)中，搅拌2h，降温至-5℃搅拌1h，抽滤，滤饼加入0.6倍水稀释，滴加30％氢氧化钠调节ph＝7加入二氯甲烷100g，活性炭3g搅拌0.5h，抽滤，滤液静止分层，水相二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，滤液先用一级罗茨泵在水温25-30℃(备注：浓缩温度高会导致产品颜色变深)，浓缩，再调至三级，取样测GC直至二氯甲烷消失。拿到酒红色液体：37g，产物收率为60％，产物纯度为99.7％。
在装有搅拌、测温和回流装置的500ml圆底三口烧瓶中加入邻甲苯胺43ml、尿素18g、和二甲苯170ml升温至138℃，回流反应7小时，趁热倒出。然后在搅拌下冷至常温，过滤，滤饼用二甲苯洗涤、抽干、烘干，再用大量水洗涤、抽干、烘干得白色针状结晶42.90g，以邻甲苯胺计，N，N’-二(邻甲苯基)脲收率89.40％。
将67mL硫酸倒入装有温度计、尾气回收装置的500mL三口烧瓶中，称取24.00g的N，N’-二(邻甲苯基)脲，搅拌下分批加入溶液中，加入温度不超过50℃，等到N，N’-二(邻甲苯基)脲全部溶解后，温度保持65℃加热6小时，停止加热。得到N，N’-二(邻甲苯基)脲-4，4′-二磺酸。加入300mL水、160mL稀盐酸和0.28g铁粉，通氯气(实验室自制：高锰酸钾与盐酸反应)反应，反应温度保持在35℃，反应12h后，得到N，N’-二(2-氯-6甲基苯基)脲-4，4′-二磺酸，组装回流装置，通入氮气保护，将反应液缓缓升温至107℃，保温水解3h，水解溶液放入高压釜内加热至175℃，反应12h。通氮气进行水蒸汽蒸馏，收集馏液，再用CH2Cl2萃取，萃取液用旋转蒸发仪蒸去CH2Cl2分离得产物2-氯-6-甲基苯胺15.78g，从N，N’-二(邻甲苯基)脲到2-氯-6-甲基苯胺的收率为55.76％。
CN201811641893.2报道了一种达沙替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：将3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下先与2-氯-6-甲基苯胺反应，再加入溶有溴化铜的溶剂反应，然后加入硫脲，在催化剂下环化得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；后将4,6-二氯-2-甲基嘧啶与N-羟乙基哌嗪及2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，在碱及离子液体1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的作用下一锅法合成达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。
[1] [中国发明] CN201910293050.6 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201110041223.9 2,3-二氯甲苯的制备方法
[3] CN201811641893.2一种达沙替尼的制备方法