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【背景及概述】[1]
随着我国社会的进步和生活水平的不断提高提高，一些非传染性的疾病像心脑血管疾病已成为人类生命健康的第一威胁，特别是冠心病。冠状动脉是供应心脏血液的血管，冠状动脉发生粥样硬化，导致管腔狭窄，使心肌供血不足，就会发生冠心病，出现心绞痛甚至发生危及生命的心肌梗死。近年来我国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，患者的发病年龄日益年轻化。二十世纪八十年代以来，冠心病已成为我国最常见的心血管病种之一。硝酸酯用于治疗心脏疾病已有一百余年的历史，临床上常用的硝酸 酯主要有三种，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂，具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点，更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作，改善心肌供血(氧)。
硝酸异山梨酯于 1946 年在瑞典上市，商品名为 Harrical，剂型为片剂和软膏，50 年代美国化学家也独立合成了 硝酸异山梨酯 在美国上市的商品名为 Isordil 从此后硝酸异山梨酯 在全世界被广泛应用。硝酸异山梨酯(ISDN)又名消心痛，硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯等。硝酸异山梨酯分子式为 C6H8N2O8，分子量 236.14，口服后吸收完全，但肝脏首过效应较为显著，被代谢成 2-单硝异山梨酯和 5-单硝异山梨酯。血浆半衰期为 30～60min，因为显著的首过效应和短的半衰期，硝酸异山酯更适合制成缓释制剂。硝酸异山梨酯缓释制剂的吸收相显著延长，达峰时间推后，峰浓度较低，血浆中 硝酸异山梨酯 及其代谢物的浓度随时间变化平缓，其血液动力学效应表现较平稳。可克服普通制剂的“突释”引起的病人不适，而且硝酸异山梨酯 缓释制剂可减少用药次数，提高顺应性。
【适应症】[2]
本品主要用于冠心病长期治疗及预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。
【规格】[3]
片剂： 2.5mg； 5mg； 10mg。缓释片： 5mg； 20mg； 40mg。注射液： 5mL：5mg； 10mL：10mg； 50mL：50mg。喷雾剂： 10mL：96.2mg； 15mL：375mg。
【用法用量】[4]
1. 缓解心绞痛：舌下给药每次5mg。
2. 预防心绞痛：口服每次5～10mg，每日2～3片；缓释片口服每次40～80mg，每8～12小时给予。
3. 治疗心力衰竭：口服每次5～20mg，6～8小时1次。
另外还有静脉滴注：可将本品注射液10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中静滴，从40μg/min开始，根据情况每4～5分钟增加10～20μg/min。一般剂量为2～10mg/h，剂量需根据病人反应而调节，同时监测生命体征。
【药理作用及作用机制】 [1]
对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的，总的来说硝酸异山梨酯抗心绞痛的作用机制有以下几个方面：（1）降低心肌耗氧量。硝酸酯扩张静脉血管，增加静脉容量，从而减少回心血量，心容积减少，心肌壁张力降低，射血时间缩短；另外，舒张动脉血管，降低左心室后负荷，从而达到降低心肌耗氧量的目的。（2）心肌血流重分布，有利于缺血区的灌注。硝酸酯选择性扩张大的冠脉输送血管，增加缺血区流量；降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性；还可刺激生成侧枝，使已有的侧枝开放，增加营养血流灌注缺血区。（3）在动脉粥样硬化或急性缺血时，内皮细胞不能释放 NO 及 PGI；却加速血小板聚集及血管内皮细胞释放收缩性物质。外源性硝酸酯可补充内源性NO 的不足，还能促进 PGI 的释放，硝酸酯本身具有显著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效应分子，硝酸酯类即是 NO 供体药之一。
【药代动力学】[5]
硝酸异山梨酯口服吸收完全，平均生物利用度（F）约25%，口服30%，舌下40%～60%，肝脏首过效应明显。血清浓度达峰时间在服药后1小时，一次用药作用持续2～4小时。吸收后的分布容积为2～4L/kg，清除率为2～4L/min，半衰期约1小时。脱硝基后生成2-单硝酸酯（15%～25%）和5-单硝酸酯（75%～85%），两者均有生物活性。5-单硝酸酯的活性更强，半衰期为5小时，在血清中脱硝后形成异山梨醇（大约37%）和右旋山梨醇（大约7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出＜1%。5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管作用。
【药物相互作用】[6]
1. 与其他硝酸酯类药物也有交叉耐药性。
2. 乙醇可增加其副作用，故不宜与乙醇制剂合用或用药期间饮酒。
【不良反应】[6]
较硝酸甘油轻。常见有头痛、面部潮红、眩晕、恶心，有时发生体位性低血压，偶有皮疹甚至剥脱性皮炎。
【注意事项】[3]
1. 此药的不良反应与硝酸甘油相同，但发生血流动力反应较多，如头痛及头昏，但大多数是轻微的。
2. 禁用 青光眼患者以及有机硝酸盐类过敏者禁用。
3. 慎用 脑出血或头颅外伤者、严重贫血患者、急性心肌梗死患者、梗阻性心肌病患者、严重肾功能损害者、严重肝功能损害者、胃肠运动过强或吸收不良综合征患者、甲状腺功能亢进者、体液容量不足者、孕妇与乳母、心脏压塞患者静脉给药慎用。
4. 大量或长期使用后如需要停药，应逐渐递减用量，以防撤药时引起心绞痛反跳。
5. 与血管过度扩张有关的反应有颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、癫痫发作或死亡，无特异的拮抗剂可对抗硝酸异山梨酯的血管扩张作用，用肾上腺素和其他动脉收缩剂可能弊大于利，处理方法包括抬高患者的下肢以促进静脉回流以及静脉补液。也可能发生高铁血红蛋白血症，治疗方法是静注亚甲蓝1～2mg/kg。
6. 每日应有10～12h的无药间期。
【制备】
山梨醇溶液经脱水环合，与硝酸酯化而得。具体如下：于装有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入发烟硝酸50g，浓硫酸7.5g，搅拌下冷却至10℃，慢慢滴加由脱水山梨醇10g固体与1mL水微热溶解得到的液体，保持反应液温度在10～15℃，加完后保温反应2h。搅拌下将反应物倒入7倍量的冰水中，充分搅拌析晶。抽滤，水洗至中性，干燥，得粗品。将粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中，加热溶解，活性炭脱色回流30min。趁热抽滤，冷至10℃以下，抽滤析出的结晶，乙醇洗涤，低温干燥，得硝酸异山梨醇酯，收率70%。
【主要参考资料】
[1] 徐元厂.硝酸异山梨酯缓释微丸的研制. 2014. Master's Thesis. 青岛科技大学.
[2] 全科医生药物手册
[3] 临床处方药物手册
[4] 常用临床药物手册
[5] 硝酸异山梨酯片说明书
[6] 实用药物手册