86695-06-9(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇的制备

背景及概述^[1-2]

(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇可作为医药合成中间体，可由（D）-缬氨酸为反应原料进行制备，也可以Boc-D-缬氨酸甲酯为反应原料制得。

制备^[1-2]

方法一：

1）D-缬氨酸甲酯：将1.245mL的SOCl₂（2.03g，17.07mmol，1.0eq）在氩气下溶解于80mL的MeOH吸收液中，观察到气体产生，将溶液冷却至0℃，以固体形式分批加入2.0g（D）-缬氨酸（17.07mmol，1.0eq）固体，然后将反应混合物在回流下加热4小时。随后，在真空下直接从反应容器中除去溶剂，并分离出2.583g的白色（D）-缬氨酸甲酯（15.4mmol，Ca.90％），将其不进一步纯化。

2）（2R）-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇：在装有回流冷凝器、滴液漏斗、隔垫和磁力搅拌器的加热的250mL圆底烧瓶中，在氩气下，将镁（77.04mmol，5.0当量）与一粒碘一起搅拌，然后用钙稍微覆盖，通过滴液漏斗加入20毫升的吸收Et₂O，在80mL绝对吸收中提取8.11mL溴苯（12.10g，77.04mmol，5.0当量）。将溶液稍微煮沸，将反应混合物再搅拌40分钟直至Mg完全溶解，并分批少量加入2.583g（D）-缬氨酸甲酯（15.41mmol，1.0eq）。将该反应搅拌另外19小时，然后通过添加NH₄Cl（水溶液）终止。将水相用Et₂O萃取3次，并用CH2Cl2萃取2次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并在真空下除去溶剂，得到1.997g(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇（7.8mmol，约51％）。

方法二：

1）将Boc-D-缬氨酸甲酯（390mg，1.69mmol）的乙醚（15mL）溶液添加到溴苯（1.42mL，13.49mmol）和镁（328mg，在0℃下在13.49mmol）的二乙醚（15mL）的溶液中。将反应在室温搅拌4h，然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用乙醚萃取，干燥（MgSO₄）有机相，并在减压下除去溶剂，快速色谱（CHCl₃∶MeOH 9∶1）得到160mg（27％）的（R）-（+）-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇，为白色固体。

2）脱保护：将步骤1）产物（160mg）溶于用HCl（g）（15mL）饱和的MeOH中，并在室温下搅拌过夜。加入乙醚，并在减压下除去溶剂。由于不完全脱保护，将粗产物用NH₃水溶液和乙醚萃取。干燥（Na₂SO₄）有机相，并在减压下除去溶剂。快速色谱[CHCl₃∶MeOH（9∶1）]蒸发后得到30mg（26％）的(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇。

参考文献

[1] Studies on chemo+enzymatic synthesis of maytansinoid analogues： Synthesis of seco Proansamitocin

[2] Diastereoselective Reduction of a Chiral N-Boc-Protected δ-Amino-α，β-unsaturated γ-Keto Ester Phe-Gly Dipeptidomimetic