85956-22-5 / 普伐他汀类酯的制备方法

背景及概述^[1][2]

他汀类药物从最为其原型药物的氟伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟原子对提高药物分子的HMGR酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。普伐他汀类酯是普伐他汀杂质D。

结构

制备方法^[1]

普伐他汀类酯的制备：称取5.00g的普伐他汀钠盐，加入到250ml的茄形瓶中，加入100ml的二氯甲烷和约10ml的20倍稀释的稀盐酸，酸化，分液，100ml二氯甲烷等量萃取三次，合并下层有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，油泵抽真空，得白色粉末4.54g，即普伐他汀羧酸粗品。称取4.50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口烧瓶中，加入0.05g的对二甲胺基吡啶、50ml二氯甲烷和搅拌子。冰浴下缓慢注入5.0g的二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷所得溶液。滴加完毕后，撤掉冰浴于室温下反应过夜。

经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干，快速柱层析分离(PE/EA梯度洗脱)得普伐他汀类酯3.58g。MP：65.2-67.3℃，HRMS(ESI)：C23H34O6，407.24889(M+H)+，理论值为407.24336；H-NMR：5.98(d，J＝9.7Hz，1H)，5.87(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.38(s，1H)，4.59(ddd，J＝15.8，7.7，2.9Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.35–4.31(m，1H)，2.78(b，OH)，2.69(dd，J＝17.6，5.0Hz，1H)，2.62(d，J＝2.3Hz，1H)，2.59–2.51(m，1H)，2.35(ddd，J＝18.5，11.7，5.3Hz，3H)，1.93(d，J＝14.5Hz，1H)，1.86–1.79(m，1H)，1.70–1.57(m，4H)，1.39(ddd，J＝16.6，12.1，5.3Hz，3H)，1.27(ddd，J＝20.1，13.5，7.0Hz，1H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(dd，J＝13.5，7.0Hz，6H)。

主要参考资料

[1]CN201510362446.3多取代菲环类他汀含氟衍生物及其用途