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米氮平面市后，早期的一些临床研究就发现了一个很有意思和有临床意义的现象：使用米氮平治疗的抑郁症患者在治疗开始2周内抑郁症状的改善明显快于选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）。这对于一直苦苦寻求相关治疗途径，以快速缓解抑郁症患者症状、解除高自杀风险，提高治疗依从性，达到良好预后等目标的临床医师而言，无疑是令人兴奋和期待的。
首先需要了解SSRIs起效延迟的原因。SSRIs的药理机制是通过抑制突触前膜5-HT再摄取转运体而增加突触间隙中的5-HT浓度，并作用于突触后膜的5-HT受体而发挥抗抑郁作用。动物实验显示，使用SSRIs后，需要2～4周时间以使突触前5-HT1A自身受体脱敏，从而消除该受体激活形成的负反馈调节所致5-HT递质释放被抑制（减少）作用。这种中枢神经系统的适应性反应，与临床所观察到的起效时间一致；也被相关治疗抑郁症的促销、增效临床研究所证实。
米氮平为去甲肾上腺素（NE）和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA），其药理机制远较SSRIs复杂。米氮平这种复杂的机制有机结合所产生的药理效应，导致临床快速起效、安全强效的抗抑郁作用的主要机制为：
（1）直接促进NE能神经传导与强效抗抑郁。NE能神经传导主要受突触前α2自身受体的控制，NE本身可兴奋这些受体，并控制NE的释放。米氮平阻断α2自身受体后，促进NE的持续、快速、有效释放，因而增加了NE神经传导。这种机制在一定程度上可以成为米氮平强效抗抑郁作用的原因。
（2）特异性促进5-HT能神经传导与快速抗抑郁。NE能系统与5-HT能系统之间存在显著的相互作用和影像，NE能神经元通过位于5-HT能神经元胞体上的α2异质性受体来控制5-HT能神经元的放电速率。当NE兴奋α2异质性受体后，可以加速5-HT能神经元的放电。这种效应是那些同时增强NE能系统和5-HT能系统传导，尤其是首先增加NE传导，并具有双重递质促进作用的药物，如米氮平、度洛西汀和文拉法辛（剂量>150mg/d）所不同于SSRIs的特点之所在。有关临床研究也证实了这些药物对抑郁症状的快速起效。NE的水平升高，必然会增加5-HT能神经元放电，从而促进5-HT在神经末梢的释放，突触间隙的5-HT浓度提高，从而上调突触后5-HT功能，产生抗抑郁作用。而且米氮平促进5-HT能神经元放电的作用较为持久。
另外，米氮平还阻断5-HT能神经元突触末梢的α2异质性受体，从而阻断了NE对5-HT释放的抑制作用，促进了5-HT的释放。值得注意的是，米氮平具有5-HT细胞点燃（5-HT cell firing），对5-HT2A、5-HT2C受体的阻断作用，这些药理学特性的相互结合更加强了其早期起效。