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【概述】
替莫唑胺( Temozolomide，商品名Temodar，简称 TMZ)化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d ]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,是由英国 Can Research Ventures 公司首创的一种咪唑四嗪类衍生物，咪托唑胺的类似物，是第二代口服抗肿瘤烷化剂类化疗药物，其优点是具有较宽的抗肿瘤谱、可口服、易于透过血脑屏障、安全、与其他药物没有叠加毒性、可用于对亚硝基脲耐药的患者。不仅对脑胶质瘤有较好疗效，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。
【理化性质】
原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末,相对分子质量为194.15。pH<5下稳定,pH>7时易分解,因此可口服给药。
【药理作用】
替莫唑胺是一种新型的第2代口服烷化剂，口服后迅速吸收，生物利用度近100%。TMZ进入体内广泛分布于全身，并可透过血脑屏障，进入脑脊液;在中枢神经系统达到有效的药物浓度，其脑脊液/血浆药物浓度比接近30%～40%。TMZ本身没有直接的抗瘤活性，在生理条件下，迅速进行非酶转化为活性化合物MTIC［5－(13－甲基三嗪－1－基)咪唑－酰胺］，MTIC进一步分解为5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)与重氮甲烷，重氮甲烷被认为是活性的烷基化物质，其细胞毒性被认为是对DNA的甲基化，甲基化发生在鸟嘌呤的N7和O6位置上。对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用，作用于抗瘤细胞分裂的各个时期。替莫唑胺的这一药理过程无需酶的作用，较少有个体差异，因而可以较好地预见其药效和毒性作用。
【药代动力学】
口服给药后，本品快速而完全地吸收;血浆药物浓度于1h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4L?kg－1。与人血浆蛋白结合率为15%左右。在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7天，总放射活性剂量的38%被回收，37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。
替莫唑胺的总体清除率约为5L?h－1?(m2)－1。群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36～130mL?min－1?(m2)－1范围内对本品口服给药后的清除率无影响。在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。儿科患者与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。
【作用机制】
目前认为DNA甲基化和错配修复失败是TMZ细胞毒性的主要机制。在生理条件下，TMZ无需酶催化，当水分子作用在它的带阳性电荷的第4位碳原子时，其闭合环随即打开，释放出二氧化碳，生成活性产物5－(3－甲基三氮烯－1－)咪唑－4－酰胺(MTIC)。MTIC转化为阳离子甲基重氮盐，后者将甲基转移到DNA，并降解为终产物5－胺基咪唑－4－甲酰胺－(AICA)，AICA再由肾脏排出体外。DNA受甲基化的位点依次为鸟嘌呤的第7位氮原子、腺嘌呤的第3位氧原子。虽然第6位氧原子甲基鸟嘌呤加合物占的比例最少，但却在抗肿瘤中起的作用最关键。在DNA复制过程中，错配修复系统虽能识别错误配对的碱基对，但不能为第6位氧原子甲基鸟嘌呤找到配对碱基，因此子链DNA有缺口形成。缺口随细胞分裂而逐渐积累，最终阻碍复制启动，从而使细胞停滞在G2/M期，细胞发生凋亡。其机理如下:
图1为替莫唑胺的作用机理
【耐药机制】
目前认为主要存在如下耐药机制:O6－甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶(O6－methylguanine－DNAmethyltransferase，MGMT)是分子量为22KDa的酶蛋白，能与DNA鸟嘌呤6位氧上的烷基化合物结合，将烷基转移到MGMT的第145号半胱胺酸活性位上，使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，错配修复途径的蛋白复合物因缺陷而导致不能识别错配碱基对，从而使细胞容忍甲基化存在，避免子链DNA缺口出现，导致耐药性。 MGMT是唯一能将O6鸟嘌呤复合物从DNA上移除的蛋白，因此细胞对于DNA损伤的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率。MGMT在肿瘤细胞中的表达水平则差异较大，因而内源性MGMT活性高的肿瘤细胞可降低烷化剂的杀伤效果，造成耐药，这可能是部分恶性胶质瘤患者应用替莫唑胺治疗失败的一个根本因素，但是长时间应用替莫唑胺，将消耗MGMT，恰好MGMT的化学结构又具有饱和性特征，因此可通过合理用药，起到一定的自身克服耐药的作用，即采用替莫唑胺连续暴露以消耗MGMT的方法。
【制备方法】
1.异氰酸甲酯(4) 将无水甲胺通入苯甲醛(15.6 g,0.147 mol)的苯(60 ml)溶液中,直至增重4.5 g时停止。混合物转至装有分水器的装置中回流至无显著水分出,减压蒸馏收集92～ 93℃/0.798 kPa馏分,得无色液体N-苯亚甲基甲胺。 将N-苯亚甲基甲胺(16 g,0.134 mol)加热至135℃,滴加异氰酸苯酯(16 g,0.134 mol),滴毕继续加热至180～200℃。常压收集38～ 42℃C馏分,得无色液体4(6.5 g,85% )。
2.替莫唑胺(1) 将4(3.4 g,0.06 mol)加至3（5-重氮基-3H-咪唑-4-甲酰胺）(4.2 g,0.03 mol)的DMSO(42 ml)混悬液中,避光室温搅拌反应48 h,加入乙酸乙酯(420 ml),过滤,滤饼用少量冷乙酸乙酯洗涤,得粉红色固体1(5.3 g,90%),mp201～203℃。用丙酮-水(3∶1,v/v)重结晶,得淡粉红色结晶(3.2 g,43%)。
图2为替莫唑胺的合成路线
【适应症】
本品适用于治疗患顽固性多形性成胶质细胞瘤的成年患者。
【不良反应】
替莫唑胺主要不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。通常为NCI通用毒性标准(NCIcommontoxicitycriteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。骨髓抑制为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症和4级血小板减少症发生率比男性患者高;70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高，4级中性粒细胞减少症发生率相同。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。其他常见的不良反应为疲惫、便秘和头痛、眩晕、呼吸短促、脱发、贫血、发热、免疫力下降等。
【注意事项】
1.对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的患者禁用。同时本品还禁用于对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史的患者,因为这两种药物都代谢为MTIC。
2.以妊娠的危险等级为D类。动物实验表明,替莫唑胺可能引起胎儿伤害。如果在妊娠期间用药或在用药期间怀孕,应告知对胎儿的伤害。建议育龄妇女在进行本品治疗期间避免怀孕。虽未知本品是否从乳汁中排泄,授乳妇女在用药期间应停止哺乳。
3.本品有致癌、致畸和生殖毒性。治疗时必须注意。
4.对重度肝肾功能不全的患者和70岁以上患者给药时,应谨慎。
5.不得咀嚼和打开胶囊。如果无意间打开或破坏了胶囊,须对胶囊内容物万分小心,避免吸入或与皮肤、粘膜接触。应避免让儿童和宠物接近本品。
6.药物过量时,需进行血液学检查。必要时应采取支持治疗措施。
【药物相互作用】
丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥,对口服替莫唑胺未见影响。
【主要参考资料】
[1]潘浩.新型烷化剂替莫唑胺的临床应用进展[J].中国医院用药评价与分析,2010,10(06):488-490.
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[3]周垂兵. 替莫唑胺治疗脑胶质瘤的应用研究[D].吉林大学,2009.
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