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利马前列素(limaprost)是一种人工合成的前列腺素E1衍生物，由日本小野药品工业公司(OnoPharmaceuticalCo.，Ltd.)与大日本制药公司(DainipponSumitomoPharma.Co.，Ltd)合作研发，1988年分别以商品名OPALMON及PＲOＲENAL上市，其化学结构为(E)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ)-3-羟基-2-［(3S，5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基］-5-氧代环戊基］-2-庚酸。
由于消化系统酶的破坏，传统的前列腺素类药物易被分解代谢，一般口服无效，利马前列素具有特殊的结构，口服可以发挥药理作用，提高了临床的适应性，是最早用于循环系统的口服前列腺素类药物，临床应用的药物剂型为利马前列素阿法环糊精片，用于治疗血栓闭塞性脉管炎引发的各种缺血性症状，改善后天性腰椎管狭窄症伴有的下肢疼痛和麻木感等主观症状及行走能力等，也用于雷诺综合征，以及勃起功能障碍等治疗。
环磷酸腺苷是由三磷酸腺苷经过腺苷酸环化酶催化而生成的，具有抑制血小板聚集功能，利马前列素是腺苷酸环化酶激活剂，可增加血小板内环磷酸腺苷含量，其抑制血小板凝集和黏附的活性是前列腺素E1的10倍以上。利马前列素可以增加神经组织血流量，改善神经功能，用于末梢循环障碍的预防和治疗，切除腰部交感神经也不影响其扩张血管作用。
文献报道，口服利马前列素可以抑制血栓素A2形成，抑制活性氧产生，改善红细胞变形，对实验性末梢循环不全和心绞痛有效，能改善血栓闭塞性脉管炎患者的溃疡、疼痛，缓解手脚发凉、麻木感等缺血性症状。利马前列素具有选择性好，作用持续时间长，宫缩作用弱，安全性强、容易耐受、吸收迅速等特点，药理作用具体表现在以下几个方面：①改善末梢循环障碍。②增加血液流量和提高皮肤温度。③降低血小板的粘附性和抑制血小板聚集。④抗血栓形成。⑤增强神经组织的血流量作用。⑥改善神经功能作用。⑦改善痛觉过敏作用。⑧改善步态失常作用。
日本、韩国和中国的研究人员分别选择健康志愿者，对利马前列素药的代动力学进行了研究，日本学者报道，口服5μg和10μg利马前列素时，tmax分别为0.75h和0.5h，t1/2=1h。对116位禁食状态下的日本健康成年人的观察显示，每次口服利马前列素5μg后，tmax=0.42h，Cmax=1.26pg/mL，t1/2=0.45h，浓度为0.023mM时的血浆蛋白结合率是95.8%，经过肠肝循环后，72h内有30%经过尿液排泄，70%经过粪便排泄。体外实验表明，CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的基因多态性对利马前列素的代谢动力学没有影响。
1）改善血栓闭塞性脉管炎相关的溃疡、疼痛和手足冷感等症状血栓闭塞性脉管炎是一种慢性中、小动脉和静脉血管狭窄或闭塞的节段性炎症疾病，多见于下肢，典型的表现为患肢缺血、疼痛、间歇性跛行、足背动脉搏动减弱或消失和游走性表浅静脉炎，严重者有肢端溃疡和坏疽，目前认为本病是由于小动脉痉挛和血栓形成造成闭塞致使局部缺血而诱发。
在一项136名血栓闭塞性脉管炎患者的随机双盲试验研究中，2组患者分别口服利马前列素30μg/d及噻氯匹啶500μg/d，结果显示，在改善缺血症状方面效果良好，2组之间差异无统计学意义。一项利马前列素联合普伐他汀的临床观察研究表明，利马前列素通过减少内皮细胞粘连分子表达的作用，成功地治疗了难治性透析患者的血栓性微血管缺血病。
采用直观类比标度法评估了带状孢疹患者口服利马前列素治疗静止疼痛和异常性触痛的效果，带状孢疹患者静脉注射前列腺素E1的第2天，改用口服利马前列素并持续2周，结果患者静脉注射前列腺素E1可以迅速产生镇痛作用，而口服利马前列素能够继续维持镇痛效果。研究利马前列素对化疗药物诱导的小鼠机械性触痛的疗效，分别腹腔注射紫杉醇、奥沙利铂及长春新碱可以诱导小鼠产生机械性痛觉，且疼痛随时间延长持续增强，持续口服利马前列素能够抑制紫杉醇与奥沙利铂诱导后期时的小鼠痛觉，对早期诱导的疼痛没有作用。
2）改善腰椎管狭窄症伴有的小腿疼痛、麻木感等主观症状和行走能力腰椎管狭窄症通常为老年多发病症，主要是由于年龄增长而造成椎间关节、椎骨变形，以及椎管内壁韧带肥厚等原因，使腰椎管内腔变窄，血管中的血液无法为椎管中的马尾神经正常地提供营养，导致神经功能障碍，下肢疼痛及麻木，致使行走困难(间歇性跛行)，利马前列素在日本已经成为治疗腰椎椎管狭窄(LSCS)的首选药物。
利马前列素具有扩张血管和抗血小板聚集作用，通过增加马尾神经血流量而改善LSCS患者的症状。口服1～3个月利马前列素治疗LSCS的研究，利马前列素对LSCS有确切疗效，治疗1个月后大多数患者的症状有改善。用臂-踝指数(ankle-brachialindex，ABI)的变化研究利马前列素治疗腰椎管狭窄的效果。患者每天3次，每次15μg治疗3个月后，在腰痛、腿痛和最大步行距离显著提高的同时，ABI显著增加，在为小腿供应血液相关的脊髓神经根的植物神经系统中，利马前列素发挥重要作用。
3）治疗雷诺综合征
雷诺综合征是手指或足趾部皮肤颜色突然变白，继而变为青紫，然后转为潮红的一组综合征，主要由于间歇性末梢小动脉痉挛、管腔狭窄引起的一种血管疾病，呈间歇性发作，多由寒冷、情绪波动以及其他因素诱发，发作时手足冷，麻木，偶有疼痛。静脉注射前列腺素E1可以有效地治疗雷诺综合征，但患者必须在医院接受输液治疗，利马前列素用药方便，口服后能迅速改善雷诺综合征的症状，无副作用发生，病人终止治疗3个月后没有复发。对一个有关儿童雷诺综合征的临床观察表明，连续口服利马前列素，可以消除原发性或寒冷引发的雷诺综合征的各种缺血症状。口服利马前列素成功地治愈了雷诺综合征。
4）治疗勃起功能障碍
采用安慰剂双盲对照研究方法，分析利马前列素对勃起功能影响，研究观察了41名患者，利马前列素组的NPT(夜间阴茎肿胀值)与安慰剂组有显著不同，其中糖尿病、高血压或盆腔手术患者对利马前列素的反应相对较差，而对心因性勃起功能障碍患者的有效率达到42.9%，显著高于安慰剂组，患者从治疗中明显获益，表明利马前列素可以作为治疗心因性勃起功能障碍的一个补充的或替代的方法。在口服利马前列素治疗勃起功能障碍的25例临床观察中发现，利马前列素对轻度勃起功能障碍比牛车肾气丸(gosyajinkigan)更有效。
步骤1)：在N2保护下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(100mL)，硼烷的四氢呋喃溶液(1M，125mL)，(R)-CBS催化剂(1M甲苯溶液，2.5mL)，于20℃搅拌半小时后冷至-30℃，滴入Va(5.21g，溶于20mL四氢呋喃中)溶液，于-30℃反应半小时，反应结束后，小心滴入甲醇淬灭反应，升至20℃，浓缩，分离得产物IVa4.18g。将IVa(5.23g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入PPTS(500mg)，DHP(4.6mL)，于20℃反应4小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和NaHCO3溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物IVb5.58g。
步骤2)：将IVb(6.07g)加入到四氢呋喃(40mL)和甲醇(80mL)中溶解，冷至0℃，加入氢氧化钠(8.0g，溶于80mL水中)，升至20℃反应12小时。反应结束后，去除大部分有机溶剂，加入水，加入NaH2PO4调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩的粗产物IIIa5.51g，直接投下一步反应。液混合溶液，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物IIa3.40g。
步骤4)：将IIa(5.49g)用醋酸、水和四氢呋喃(60mL∶30mL∶15mL)混合溶液溶解，加热至80℃搅拌半小时，反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，加入石油醚和乙酸乙酯搅拌，过滤，得到固体产物利马前列素I3.31g，纯度＞99.5％，光学纯度＞99.5％ee。
[1] 利马前列素应用研究进展
[2] CN201380025035.4一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法