手机扫码访问本站
微信咨询
2,3-二氟吡啶-4-甲酸又叫2,3-二氟异烟酸，可由2,3-二氟吡啶一步制备得到。有文献报道其可用于制备AOC3抑制剂。
在-78℃下向n-BuLi(26.1mL，52.09mmol)在THF(70mL，Na蒸馏)中的溶液中连续加入N,N-二异丙基胺(7.30mL，52.09mmol)和2,3-二氟吡啶(5.00g，43.41mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后倒在压碎的干冰(过量)上。使反应升温1小时至室温，并且在蒸发过量的干冰和THF后，将残余物加入水(100mL)中并用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后将水层酸化至pH 1并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发以得到产物2,3-二氟吡啶-4-甲酸。收率＝2.39g，35％。1H NMR(CDCl3)δ15.3-13.2(1H，br s)，8.14(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝4.8，4.8Hz)。实测值：[M-H]＝158.5。
2,3-二氟吡啶-4-甲酸可用于制备具有下述结构的AOC3抑制剂。
AOC3(含铜胺氧化酶3；血管黏着蛋白1)的酶活性已在1967年描述为慢性肝病患者的血浆中的单胺氧化酶活性(Gressner,A.M.等人，1982,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.20:509-514；McEwen,C.M.,Jr.等人，1967,J.Lab Clin.Med.70:36-47)。AOC3在人类基因组中具有两个紧密同源的基因：相当于二胺氧化酶的AOC1(Chassande,O.等人，1994,J.Biol.Chem.269:14484-14489)和AOC2(一种在视网膜中特异性表达的SSAO)(Imamura,Y.et al.，1997,Genomics 40:277-283)。AOC4是由于内部终止密码子而不会在人类中产生功能性基因产物的序列(Schwelberger,H.G.,2007,J.Neural Transm.114:757-762)。
该酶在活性侧含有经氧化的2,4,5-三羟基-苯丙胺酸醌(TPQ)和铜离子。此特征催化中心对氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO，含铜胺:氧氧化还原酶(去胺基))进行分类：II型膜蛋白与若干其他二胺和赖胺酰氧化酶一起属于含铜胺氧化酶家族。然而，赖胺酰氧化酶与AOC3的区别可在于其对二胺的优先性和对胺基脲抑制的低敏感性(Dunkel,P.等人，2008,Curr.Med.Chem.15:1827-1839)。另一方面，单胺氧化酶在其反应中心含有黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅因子，此单胺氧化酶为(例如)单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)，且因此按照不同的反应方案。
AOC3抑制剂代表正被开发用于治疗或改善各种适应症的一类新颖试剂，所述适应症包括炎性和纤维化疾病，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病和肾病。
[1] [中国发明] CN201780028310.6 抗菌化合物及其用途
[2] PCT Int. Appl., 2017155909, 14 Sep 2017