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2-氯噻唑-4-羧酸甲酯是一种医药中间体，可由氯丙酮酸乙酯和硫脲作为起始原料通过三步制备得到。
2-氯噻唑-4-羧酸甲酯以氯丙酮酸乙酯和硫脲作为起始原料通过环合、氯代及酯置换三步制备得到，合成路线图见下图。
图1 2-氯噻唑-4-羧酸甲酯合成路线图
将氯丙酮酸乙酯（90％，10.0 mL，约70 mmol）和硫脲（5.5 g，71.5 mmol）合并并缓慢加热至100摄氏度（油浴），在该温度下保持20分钟。反应混合物在70℃下变得均匀，随后观察到快速的放热反应（必须小心地控制温度以避免剧烈反应）。冷却并在高真空下干燥后，得到12.8g浅棕色固体2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯，其纯度足以直接用于下一步。通过从乙酸乙酯重结晶得到无色固体的纯样品。TLC：Rf＝0.08（乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2）。
将2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯（12.8 g，约70 mmol），CuSO4（34.2 g，215 mmol）和氯化物（29.5 g，285 mmol）的硫酸（9 M，150毫升）混合物用冰盐浴冷却在-5至0摄氏度（内部温度），在60分钟内逐滴加入NaNO2（5.9 g，85 mmol）在H2O（100毫升）中的溶液（预冷至0摄氏度）。在添加过程中内部温度保持在0℃以下。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物在1小时内逐渐温热至室温，并再搅拌1小时。然后将混合物用水（200mL）稀释，并用乙醚（5×200mL）萃取。合并的乙醚萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物2-氯-4-噻唑羧酸乙酯（12.7g，无色粉末）不经纯化直接用于下一步。通过柱色谱法纯化分析样品。 TLC：Rf ＝ 0.68（乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2）。
将2-氯-4-噻唑羧酸乙酯（12.7g）溶解在甲醇（150mL）中，并加入浓硫酸（1mL）。将混合物加热至回流12小时（TLC控制）。蒸发溶剂，残余物用H2O（150mL）稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷（4×100mL）萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化（硅胶，80g，乙酸乙酯/环己烷＝1∶15），得到6.5g为无色固体的2-氯噻唑-4-羧酸甲酯（29.4mmol，49％，经三步法）。TLC：Rf＝0.55（乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2）。
[1] Lu, JinYong, Arndt, HansDieter. Development of a Hetero-Diels-Alder reaction to synthesize 3-hydroxypyridines and its application toward the total synthesis of nosiheptide[J]. Journal of Cystic Fibrosis, 2009, 11(15):S90.