850-52-2 / 四烯雌酮的应用

背景及概述^[1][2]

四烯雌酮(altrenogest)又名烯丙孕素，是一种合成孕激素，通过抑制促性腺激素的分泌，调节母畜发情周期。美国食品与药品监督管理(FDA)于1983年首次批准用于调控马的发情周期，商品名为ReguGMate (英特威)；2003年批准用于调控猪的发情周期，商品名为Matrix (英特威)；2012年批准了商品名为AltreGyn的四烯雌酮产品(诗华)，用于马和猪的同期发情、调节猪的批次生产节律。

另外，也有很多兽医工作者将其用于调节或者维持动物的妊娠，属标签外应用。在繁殖季节，发情赛马会出现举尾、经常哞叫、频繁排尿和下蹲等行为，这些行为会分散赛马注意力，干扰培训，降低其比赛性能。四烯雌酮可抑制赛马的发情，保证其在繁殖季节能正常训练和参赛，以推荐剂量给母马口服四烯雌酮，不会提高其竞赛能力，因此在竞赛季节使用也符合比赛规则。

在规模化养猪生产中，促进母猪同期发情对猪场的生产和管理具有重要意义。在无人为干预的情况下，后备母猪发情分散，较难实施批次配种和按周期管理。四烯雌酮可通过抑制激素分泌，人工控制母猪发情，更准确掌握母畜繁殖生殖周期，大大提高猪群的受胎率，有效调节母猪生产节律，使猪场生产成绩与效益得到提高。目前，国外已将其作为养猪生产中必不可少的同期发情剂，且无替代产品。

理化性质及结构^[1]

四烯雌酮是C19-去甲睾酮的衍生物，其分子式为C₂₁H₂₆O₂，分子量为310.43，CAS登记号为850-52-2。化学名为17G烯丙基G17β-羟乙基-4，9，11G三乙烯-3-酮，该结构主要具有拟孕酮及抑制促性腺激素的作用。四烯雌酮为色结晶性粉末，密度为1.15g/cm3，熔点为116℃~121℃，不溶于水，对光和热不稳定。研究表明，四烯雌酮在环境中极易光解，光解速率不受pH 或温度变化的影响，但受氧浓度影响。

应用^[1]

在临床上，四烯雌酮主要用于调控猪和马的发情周期，促进同期发情以及维持妊娠等，在其他动如猎豹、斑虎猫、斑马、海豚等的应用也有少量报道。

1. 在猪生产上的应用　

1) 用于后备母猪　

四烯雌酮在后备母猪上用于诱导后备母猪同步发情和同步排卵，增加排卵率、提高怀孕率，但不影响胎儿的成活率。处理措施：饲喂四烯雌酮15d~18d，停止给药后数日可集中发情，发情率为85％~98％。有报道对最佳饲喂持续时间进行了研究，分别进行持续饲喂14d和18d，观察不同持续饲喂持续时间对同期发情效果的影响，结果表明持续饲喂18d后备母猪表现出更为精确的同情发情，6d内发情率也更高(14d为89.0％，18d为96.0％)。

在促进同期排卵时，四烯雌酮多与PGG600组合应用。进用每日20mg四烯雌酮处理18d(试验组n＝103；对照组n＝124)。试验组继而肌肉注射PG-600。结果表明，与对照组(仅用四烯雌酮组)(排卵率17.4％±1.1％)相比，四烯雌酮＋PG-600处理后的后备母猪平均排卵率差异显著(排卵率28.8％±1.1％)。

2) 用于经产母猪　

调整母猪群的分娩时间，有助于养殖场实施“批次分娩”和“全进全出”生产策略。通过饲喂四烯雌酮可以延迟妊娠后期母猪分娩，进而实现同期分娩。有研究证实，在母猪妊娠后期109d~112d或113d(但不超过猪群平均分娩时间2d)，每天按20mg/头，给妊娠后期母猪饲喂四烯雌酮2d~3d，可以延长妊娠期，防止妊娠母猪提前分娩，实现同情分娩。

但不造成死胎率、死亡率或难产率的上升。不引起产后泌乳量和奶水中IgG含量的下降。本药物延迟分娩的功能还可用于霉菌毒素引起的早产，避开母猪周末分娩等。四烯雌酮还可用于延迟母猪断奶后发情，改善母猪下胎次的繁殖性能，如排卵率窝均产仔数等指标，但不影响分娩率。其原因可能包括，一方面从断奶到下一次发情的延迟使得母猪有更多的时间恢复体况；另一方面在后备母猪的研究发现，四烯雌酮能够提高卵细胞的质量。

但也有研究表明，母猪断奶后使用四烯雌酮，尤其是短时间使用(3d~8d)，反而会降低下一胎次的分娩率和窝均产仔数。通过监测卵泡大小和生殖激素，研究了断奶后母猪应用四烯雌酮对繁殖能力的影响，认为母猪断奶后，短时间应用四烯雌酮可引起卵泡变大，但是由于较大的卵泡易老化，表现出的雌激素活性有限，影响卵母细胞的成熟，反而会降低母猪的繁殖力。

3) 在马管理上的应用

FDA 批准四烯雌酮在马方面用于抑制和调节母马的发情。在未妊娠的母马中，用于发情过渡期调整母马发情周期、抑制发情或同期发情；在妊娠母马用于维持妊娠。四烯雌酮广泛应用于竞赛马的发情抑制，在比赛季节连续给药数月，可使发情季节的马匹更加温顺，方便培训和竞赛，其可抑制95％母马的发情。

为研究四烯雌酮的使用是否会导致马匹代谢加强而增强马的体质或者产生对比赛不公平的优势，给12只母马连续8周口服四烯雌酮制剂(0.044mg/kg)，考察其对马匹社会等级、活动情况、体重和身体状况的影响。结果表明，以推荐剂量对母马长期口服四烯雌酮对优势等级、体重或条件评分无响，不影响比赛公平性。马进行胚胎移植的限制条件是在繁殖季节缺少受体母马，为增加受体母马全年生产力，常使用四烯雌酮处理来建立和维持非发情周期母马的妊娠。

已经证明受体母马在没有内源性孕激素的情况下，应用四烯雌酮可维持子宫内膜的肌层静止和分泌功能。在马匹进行胚胎移植的过程中，在受体母马的不同阶段(静止期、过渡期以及发情期)注射四烯雌酮，考察了药物对输卵管卵泡生长的影响，结果表明，在胚胎移植过程中，采用四烯雌酮可有效建立和维持发情静止期和过渡期受体母马的妊娠。四烯雌酮可穿过胎盘以高浓度进入胎液和胎儿中，其对新生胎儿的影响尚不清楚。

3. 其他动物

研究表明，四烯雌酮可有效抑制猎豹的卵泡发育，有助于减少糖皮质激素生成，从而更有效调控其排卵，避免在自然情况下频繁发情。该药可有效抑制斑虎猫的卵巢功能，从而避免用eCG 和hCG诱导排卵后引起的雌激素过多的症状。研究表明，通过监测尿中反映卵巢功能的生物标志物，配合使用四烯雌酮，可增加印度犀牛繁殖成功率。

药理作用^[1]

四烯雌酮通过作用于下丘脑和垂体的孕酮受体，产生负反馈调节，抑制促性腺激素卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的分泌，从而阻断母畜发情和排卵，调控发情周期。停药后促性腺激素的分泌不再受抑制，卵泡开始新一轮的发育，此时用药母畜将同时处于卵泡期，因此，可于几天后实现同期发情。

药代动力学^[1]

四烯雌酮口服吸收快，主要分布于肝脏，经Ⅱ相代谢，主要排泄途径为粪便，其次为尿液。药动学研究多见于在马方面的研究报道，在猪方面药动学报道较少。据EMA 资料，猪、马按推荐剂量口服同位素标记的四烯雌酮，试验表明，四烯雌酮口服易吸收，达峰时间为3h~6h。延长给药时间，猪在血液中累积。猪和马的血液浓度中双相下降，猪的消除半衰期约为10d。

主要分布于肝脏中，有部分存在于肾脏、肌肉和脂肪。在马肝脏中通过与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合进行Ⅱ相代谢，未见Ⅰ相代谢物。在猪体内，主要通过胆汁进入粪便排泄，约20％的药物通过尿液排泄；在马体内，24h 内，约53％通过粪便排泄，44％通过尿液排泄。四烯雌酮内服后吸收快，给药后30min即可检测到药物，达峰时间为15min~180min，平均峰浓度Cmax为35ng/mL；在血浆中72h内仍可检测到药物；给药后1d和5d，在血中清除率分别为356mL/h/kg和264mL/h/kg，消除半衰期分别为2.6h和3.7h。

制备^[3]

以3-肟基雌甾-4，9，11-三烯-17-酮(由雌甾-4，9，11-三烯-3，17-二酮合 成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4，9，11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。

主要参考资料

[1] 王忠,王立琦,林埴,黄菲娥,鲍光明,王小莺,刘宝生.同期发情剂四烯雌酮的应用进展动物医学进展,2018,39(6):95-99.

[2] 杨光, 王朝军, 徐利, 等. 四烯雌酮对后备母猪同期发情的影响[J]. 饲料博览, 2014 (5): 37-39.

[3] 高伟；蔡金柱；赵欢；张健；王萍；孙寒宇；赖艺群；吴进泉.一种四烯雌酮的合成方法.CN201710146675.0，申请日20170313