84955-31-7/2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备

背景及概述

吡咯[2,3-d]嘧啶化合物是一种重要的药物中间体，此类化合物不仅在止痛和抗癌方面具有独特疗效，还可以治疗风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病等疑难杂症，是一种有广泛应用前景的药物中间体。因此，近年来此类化合物的合成倍受关注。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶，英文名称：4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine，CAS号：84955-31-7，分子式：C6H5ClN4，分子量：168.584，密度：1.643 g/cm3，沸点：472.3ºC at 760 mmHg，熔点：215-217ºC。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶是医药、化工制备常用中间体。

制备

目前，合成吡咯[2,3-d]嘧啶化合物的方法主要有以下三种：以嘧啶化合物为底物构建吡咯环、以吡咯为母体构建嘧啶环和同时构建两种杂环。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成以2,6-二氨基-6-羟基嘧啶为起始物料，经关环、还原、氯代制备[1]，合成路线图如下：

图1 2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶合成路线图

实验步骤

取 2,6-二氨基-6-羟基嘧啶(0.5 mmol)和硝基烯(0.5 mmol)于甲醇(15 mL)中，缓慢滴加 L-脯氨酸(0.05 mmol)的甲醇溶液。待滴加完成，升温到 50 ℃，TLC 跟踪实验进程。待反应基本完成后，约 8 小时，向反应体系中加入 1.0 mol·L -1 的盐酸溶液，搅拌 1 小时，再加入过量的氢氧化钠溶液，搅拌至有大量的固体物质析出，过滤，得粗产品，再用 95 %乙醇重晶得到纯品。向 50 L 反应釜中加入 V 4.0 kg(15.4 mol)，加入氨水 10 L，加入雷尼镍(≤50 μm，分散在水中)5.0 kg，升温至 70 ℃反应 3 h，过滤，滤液用浓盐酸调节 pH 至 1 左右，升温至 70 ℃继续反应 2 h，降至室温。减压浓缩，加入乙醇 20 L 搅拌溶解，过滤，滤液浓缩得2-氨基-4-羟基吡咯并[2,3-D]嘧啶。向 20 L 反应釜中加入二氯甲烷 10 L 和 2-氨基-4-羟基吡咯并[2,3-D]嘧啶1.8 kg(13.3mol)搅拌至溶清，加入三氯氧磷 2 L，升温至回流反应 4 h，降至室温，将反应液缓慢加入冷水中，搅拌 30 min，静置分层，有机层二氯甲烷(4 L×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液 2 L 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶。

参考文献

[1] Ruggeri S G，Hawkins J M，Makowski T M，et al．WO 2007012953，2007 [Chem Abstr，2007，146，20638]．