849068-61-7/5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的制备

背景及概述

5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸中文别名：5-溴-7-氮杂-吲哚-3-羧酸，英文名称：5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid，CAS号：849068-61-7，分子式：C8H5BrN2O2，分子量：241.041。是有机合成中的重要原料，其衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺，为糖原磷酸化酶抑制剂，用于预防或治疗糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、动脉粥样硬化或组织缺血，并可用作心脏保护剂。

制备

关于5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成，可以 2-氯-5-溴-3-硝基吡啶为原料，经甲基化制得 2-甲基-5-溴-3-硝基吡啶，再采用Reissert合成法，通过 2步反应制得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯，最后水解制得终产物5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸。在此反应中，第一步需使用价格较贵的四（三苯基膦 ）钯和三甲基环硼氧烷；第二步反应中采用乙醚为溶剂，易燃易爆；第三步反应中采用饱和氯化铵水溶液和铁粉进行还原，副产物铁泥后处理比较困难，且所得产物需用柱色谱纯化，因此该方法不适于工业化生产。

本文在缩合反应中将乙醚改用甲基叔丁基醚，提高了反应的安全性；环合反应中采用氢气-钯碳还原，副产物较少，后处理简单，不需用柱色谱纯化，可实现工业化生产[1]。合成路线见图1。

图1 5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成反应式

在装有干燥管的500ml三颈瓶中，加入含乙醇钾的乙醇溶液、无水叔丁基甲醚，于机械搅拌下，加入草酸二乙酯，然后加入2-氯-5-溴-3-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液。室温反应过夜，抽滤，滤饼用叔丁基甲醚洗 3次，将滤饼倾入水中搅拌 5分钟，用冰醋酸调pH值至4。抽滤，滤饼用水洗3次。烘干，得2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯。不经纯化，直接用于下步反应。在500ml的反应瓶中加入无水乙醇、钯炭及2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯，体系用氢气置换 3次后加氢气，室温搅拌反应过夜。反应液抽滤，滤饼用乙醇洗3次，浓缩乙醇溶液，残余物用体积分数为 95％的乙醇重结晶，烘干，得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯。在500ml三颈瓶中，加入乙醇、氢氧化钾、水、5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯，于70℃搅拌 3ｈ后冷却至室温。加入冰醋酸调pH值至4，析出大量白色固体，抽滤，得粗品。以体积分数为 95％的乙醇重结晶，得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸。

参考文献

[1] Mehellou Y，Clercq ED. Twenty-six years of anti-HIV drug discovery：where do we stand and where do we go？［J］. J Med Chem，2010，53（2）：521-538.