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84611-23-4 / 厄多司坦是黏痰溶解剂,主要治疗支气管炎

【背景及概述】[1][2]

痰是呼吸道炎症的产物,可刺激呼吸道粘膜,引起咳嗽及哮喘,并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时,如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓,可阻塞呼吸道而导致窒息。因此,使用粘痰调节剂,使患者粘痰溶解,变稀,粘度降低,加速呼吸道粘膜纤毛运动,改善转运功能,具有十分重要的意义。目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等,均具有不同程度的粘痰调节作用,但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白,口服后会产生胃肠道局部损伤,副作用较大,会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性,不宜联合用药,对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦(Erdosteine)是一种粘痰溶解药,主要用于急、慢性支气管炎,阻塞性肺病等疾病时痰液粘稠不易咳出时的治疗。其化学名为:(±)-S-[2-[N-3-(2-氧代四氢噻吩基)乙酰胺基]]巯基乙酸。厄多司坦是一种前体药物,其结构中带有非游离的封闭的巯基,对局部粘蛋白无活性作用,口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用,因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明,厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂,并改变分泌物组成和流变学性质,降低痰液粘度,改善受抑制的呼吸功能,本品能清除自由基,有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用,防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。

本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值,减弱局部炎症,增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用,有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示:与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较,本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效,对某些呼吸功能参数的改善更为有效,大剂量给药未发生药物蓄积,肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。临床中应用的厄多司坦目前均为口服型,比如有口服的厄多司坦胶囊,厄多司坦 分散片等,但是口服给药存在胃、肠道降解作用,以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效 应,使药物进入血液循环的的原型药物减少。厄多司坦的水溶性较差,在人体内的有效生物利用率低,而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定,固体制剂中的药物在被吸收前,必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程,如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢,则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。

【适应症】[3]

适用于急性和慢性支气管炎,痰液黏稠所致呼吸道阻塞、阻塞性肺气肿等疾病引起的咳嗽、咳痰,尤其适用于痰液黏稠不易咳出者。

【规格】[3]

片剂:150mg。

胶囊剂:100mg;300mg。

【用法用量】[3]

成人口服每次100~300mg,每日2次。儿童口服每日10mg/kg,分2次服用。

【药理作用】 [3]

本品属黏痰溶解剂,为一前体药物,其分子结构中含有被封闭的巯基(-SH),通过肝脏生物转化成含有游离巯基的活性代谢产物,使支气管分泌物的糖蛋白的二硫键断裂,改变其组成成分和流变学性质(降低痰液黏度),从而有利于痰液排出。另外,本品还具有清除自由基、增强黏膜纤毛运转功能、增强和改善抗生素对支气管黏膜的渗透等作用。健康成人口服本品后,在血浆中原形药物浓度较低,并且至少有3种含有游离巯基的代谢物被发现。主要以无机硫酸盐经肾排泄,多剂量治疗后未见蓄积。健康老年志愿者及患有急慢性支气管炎的儿童、成人口服本品的代谢同健康成人志愿者一样。本品对中度肝、肾功能损伤患者的药代动力学改变不明显。

【药代动力学】[4]

本品口服后迅速被胃肠道吸收,并很快代谢转化为含有游离巯基(―SH)的三个代谢物I、II和III,代谢物I在数量上和药理活性上都是主要成份,口服原形药后5分钟即可在血清中测到。一次口服厄多司坦原形药900mg后,原形药、代谢物I、II和III的血药达峰时间(tmax)分别为1.2、1.7、3.3和3.5小时,血浆峰浓度(Cmax)分别为1.3、3.5、7.1和2.6mg/L,消除半衰期t1/2分别为1.3、1.7、2.6和2.2小时,血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)分别为3.7、12.3、56.7和21.2mg/L.h。总血浆消除率原形药为170.5L/h。代谢物I、II分别为50.5和8.7L/h。组织分布试验表明:肺、肾、脾、胃、肠和肌肉等组织中原形药物在0.5小时含量最高,随后下降;代谢物I在组织中的含量高于原形药,其消除也较慢,2小时后虽有下降,但仍保持较高浓度。口服后2-8小时,药物仍在支气管肺泡的灌洗液中。实验表明,大剂量给药无药物蓄积作用。食物对本品的吸收、代谢和排泄影响很小。轻度肝、肾功能不全和患者年龄的大小不影响本药的药代动力学。上述药代动力学参数不受年龄或肾功能不全的影响(肌酐清除率为25~40ml/min时)。代谢药物有64.5%与血浆蛋白结合。本品主要自肾小球滤过排出,排泄的原形药物及代谢产物分别占给药总量的30%和50%左右,粪便及胆汁排泄原形药物及代谢产物均为4%左右。

【药物相互作用】[5]

本药与茶碱合用不影响各自的药动学。

【不良反应】[3]

不良反应有恶心、胃部不适、腹胀等胃肠道反应,罕见腹泻和痉挛性结肠炎。国外临床试验中有轻度心血管系统损害、出现红斑及瘙痒的个案报道。与阿莫西林联合应用时发生味觉丧失及痔疮的个案报道。

【注意事项】[3]

1. 对本品过敏者禁用。有严重肝、肾功能不良患者慎用,消化道溃疡患者应在医生指导下服用。

2. 孕妇及哺乳期妇女的用药利弊尚不明确,应避免使用。

3 有慢性肝脏疾病的老年患者应减量。

【合成】[6]

方法1:一种厄多司坦的合成方法,包括以下步骤:

a. 将3-硫代戊二酸溶于醋酐中,加热至65℃~85℃,反应1~2小时生成中间体3-硫代戊二酸酐;

b. 将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐溶于水中,加入碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7~9,调节反应液温度至-10℃~10℃,而后将步骤a制取的3-硫代戊二酸酐固体加入上述溶液中,并向反应液中滴加碳酸钠或碳酸氢钠溶液保持反应液pH至6~7,反应20分钟~60分钟后加酸调节pH至2~3,析出并过滤得到厄多司坦粗品,按常规精制方法得到厄多司坦成品。

上述技术方案的改进,其中步骤a中3-硫代戊二酸和醋酐的摩尔比为1∶1.5~3。上述技术方案的进一步改进,其中步骤b中高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐和3-硫代戊二酸酐的摩尔比为1∶1.05~1.2。

方法2:以高半胱氨酸硫代内酯为原料两步法合成相应的厄多司坦,两步反应收率分别为72%和71.5%。

【主要参考资料】

[1] 陈春养;李仁祥;孙立新;黄阿三;陈玉叶;吴乾方.一种厄多司坦吸入粉雾剂及其制备方法. CN201410765144.6,申请日2014-12-11

[2] 杨献美.一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物胶囊. CN201510633018.X,申请日2015-09-30

[3] 医师案头用药参考.

[4] 厄多司坦胶囊说明书.

[5] 新编临床药物学.

[6] 刘爱民;陈经伟;姚元海.一种厄多司坦的合成方法. CN201010155957.5,申请日2010-04-22.