84504-69-8 / 马来酸伊索拉定

【概述】

马来酸伊索拉定[irsogladine maleate,2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪马来酸盐]，商品名:快舒龙(gaslon N),是由日本新药株式会社研制开发成功的一种新型氨基三嗪类抗溃疡药,1989年首次上市,能增强胃粘膜血流量,促进溃疡部位粘膜的再生,保护再生细胞免遭破坏和防止溃疡部位发生病变,具有疗效好,剂量小,毒性低,不良反应少等优点。临床表明其在治疗胃炎、胃溃疡、预防胃癌发生等方面具有独特的疗效。

【药理作用】

在众多胃粘膜保护剂中,它具有独特的作用机制,即通过增加胃粘膜内的环磷酸腺苷含量,强化胃粘膜上皮细胞的联结,稳定胃粘膜细胞而发挥细胞防御作用。同时它还能增加正常胃粘膜和溃疡边缘粘膜的血流量从而促进粘膜的再生。

【药代动力学】

健康成人口服本品4mg后从消化道迅速吸收,给药后3.5h达峰值154ng/ml。血中消除半衰期约150h。连续给药试验未见蓄积性异常。尿中代谢物以本品的间羟基化合物为主,其他尚有对羟基化合物及N-氧化物。这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。健康成人口服本品4mg,80h后,约给药量的7%从尿中排泄,其中原药约占20%。大鼠经口给予14C本品,2h后组织内放射浓度达峰值,以肝、肾、肾上腺及胃中浓度为高。96h内平均尿中排泄29%,粪中63%。

【制备方法】

1.方法一

（1）2,5一二氯苯甲酸(3) 将2,5一二氯甲苯(16.1g,0.1mol)加至50%吡啶水溶液(200ml)中,于搅拌下,缓慢加入高锰酸钾(31.6g,0.2mol),保持65~70℃反应5h。滤除固体,回收稀吡啶。然后用稀盐酸中和,析出沉淀,抽滤,水洗,干燥,得白色固体3。

（2）2,5一二氯苄腈(4) 取3(19.1g,0.1mol)、氨基磺酸(14.6g,0.16mol)和脲(9.3g,0.15mol),混合均匀,加热至熔融,于搅拌下升温至200℃,反应2h。冷却,加入热水(100ml),继续搅拌0.5h。过滤,水洗,干燥得黄色固休(13.6g)。以乙醇一水重结晶,得白色晶体4。

（3）伊索拉定(5) 取4(17.2g,0.1mol)、氰基胍(12.6g,0.15mol)、氢氧化钾(6.6g,0.lmol)置反应瓶中,加入乙二醇(200ml),加热至(110℃),搅拌反应5h。冷却,加水(200ml),过滤,水洗,得淡黄色固体5(21.2g);以甲醇一水重结晶,得白色晶体5。

（4）马来酸伊索拉定(1) 将5(12.8g,0.05mol)、马来酸(5.8g,0.05mol)溶于二噁烷(300ml)中,加热回流0.6h。冷却,过滤,水洗,干燥得微黄色固体(17.2g),以无水乙醇重结晶,得白色晶体1。

图1为马来酸伊索拉定的合成路线1

2.方法二

（1）2,5-二氯苯乙酮(3)的制备 取对二氯苯14.7 g(0.1 mol)和无水三氯化铝26.7 g(0.2 mol)加入反应瓶中,室温下滴加氯乙酰8.6 g(0.1 mol),加热至150℃ ,搅拌反应1 h,冷却,倾入100 mL冰水中,分出有机层,水层用氯仿提取,有机层合并干燥。蒸去有机溶剂,剩余液减压蒸馏,收集152～ 154℃/1.3 kPa馏分,得浅黄色油状液体15.7 g。

（2）2,5-二氯苯甲酸(4)的制备 将氢氧化钠40.0 g(0.1 mol)溶入200 mL水中,冷却至0～ 5℃ ,滴加液溴32.0 g(0.1 mol),再滴加2,5-二氯苯乙酮18.9 g(0.1 mol),滴毕,室温反应2 h。分去溴仿层,水层用盐酸调pH值至3,过滤,水洗,干燥得浅黄色固体,乙醇重结晶,得白色结晶14.9 g

（3）2,5-二氯苄腈(5)的制备 取2,5-二氯苯甲酸19.1 g(0.1 mol),对甲基苯磺酰胺34.2 g(0.2 mol)和五氯化磷20.9 g(0.1 mol)加入反应瓶中,搅拌均匀后加热至220℃反应1 h。冷却后,加入热水100 mL,过滤,水洗,干燥得黄色固体,乙醇重结晶,得白色结晶14.8 g。

（4）伊索拉定(6)的制备 取2,5-二氯苄腈17.2 g(0.1 mol),氰基胍12.6 g(0.15 mol)和氢氧化钾5.6 g(0.1 mol)加入反应瓶中,加入羟丙基甲醚100 mL,加热回流3 h,冷却,倾入300 mL水中,过滤,水洗,干燥得淡黄色固体,乙醇重结晶得白色结晶11.4 g。

（5）马来酸伊索拉定(1)的合成将伊索拉定25.6 g(0.1 mol)和马来酸11.6 g(0.1 mol)溶于羟丙基甲醚200 mL,加热回流1 h,冷却,过滤,水洗,干燥得淡黄色固体,乙醇重结晶得白色结晶31.0 g。

图2为马来酸伊索拉定的合成路线2

3.方法三

（1）2,5-二氯苯腈(2) 将2,5-二氯苯胺(32.4 g,0.2 mol)悬浮于水(280 ml)及浓盐酸(40 ml)中,于-5℃ ,滴加亚硝酸钠(14 g)的水(40 ml)溶液,于5℃以下反应1 h,滤去不溶物,以10%碳酸氢钠(60 ml)中和得重氮盐溶液备用。 另取氯化亚铜(50 g,0.5 mol)溶于水(70 ml)中,滴加氰化钠(62 g)的水(120 ml)溶液,生成白色氰化铜悬浮物。加苯(200ml),冷却至8℃加入上述制得的重氮盐溶液,室温搅拌反应2 h。分取苯层,水(100 ml× 2)洗,蒸干,得粗品(30 g),用乙醇重结晶得2。

（2）伊索拉定(3) 将2(37 g,0.22 mol)和双氰胺(27 g,0.32 mol)溶于乙二醇单甲醚(154 ml)中,加入氢氧化钾(2.7 g,0.048 mol),加热回流5h。冷却后搅拌下倒入水(760 ml)中,析出结晶,过滤,水洗至中性,干燥得粗品，粗品不需精制直接用于下步成盐。

（3）马来酸伊索拉定(1) 将3粗品(55 g,0.214 mol)和马来酸(30 g,0.258 mol)溶于二烷(1000 ml)中,100℃加热反应1 h。放冷,析出沉淀,过滤,干燥,得粗品(81 g)。用30倍量95%乙醇(含0.5%马来酸)重结晶,得1。

图3为马来酸伊索拉定的合成路线3

【临床应用】　

1.胃炎的治疗 马来酸伊索拉定在正常剂量下,对胃酸分泌无影响。因此非常适合胃炎的治疗。用马来酸伊索拉定治疗慢性胃炎60例,qd,4mg/次,共服用8周,胃镜检查改善率为86.7%,而自我感觉症状显著减轻或消失为84.5%。

2.胃溃疡的治疗 马来酸伊索拉定是一种非常好的胃粘膜保护剂,具有良好的抗溃疡效果,并广泛应用于临床。

（1）胃酸分泌在正常范围内的胃溃疡:单用马来酸伊索拉定治疗,胃溃疡患者497例,qd,4mg/次,给药8周,内镜检治率为63%(311/497例),溃疡缩用,使胃酸分泌减少。这样更有利于马来酸伊索拉定在低酸环境中增强粘膜防御机能,发挥胃粘膜保护作用。治疗效果明显优于单剂量给药。

（2）胃粘膜直接损伤引起的胃溃疡:对于长期服用非甾体抗炎药,过度饮酒,暴饮暴食等因素导致的胃粘膜损伤引起的胃溃疡,服用本品可达到治愈的目的。在乙酸烧伤模型用药试验中,MN- 1695对已形成的胃粘膜损伤有明显的治疗效果,其疗效呈现量效关系,说明MN- 1695不仅是一种胃粘膜保护剂,也是一种胃粘膜修复剂。

3.预防胃癌的发生和抑制癌细胞生长 马来酸伊索拉定新的作用机制预防胃癌的发生,抑制癌细胞生长。一般认为此类药物必须与化学疗法和放射疗法并用,来控制癌细胞的生长,但不认为可用来当作治疗胃癌的第一线药物。治疗胃溃疡时,质子泵抑制剂(如奥美拉唑)与马来酸伊索拉定联合用药,既可增强治疗效果,又可防止奥美拉唑引起的副作用(如引起胃癌),具有较好的疗效。

4.抗血管生成(Anti- angiogenesis)药物 马来酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的药物。目前此类抗血管生成药物在进行临床试验阶段。

【不良反应】

该药物的安全性高,毒性很小,临床不良反应率很低,且程度轻微,不妨碍治疗。常见不良反应为:有时出现便秘、恶心、呕吐等症状。有时出现SGOT、SGPT、AL- T、LDH值轻度上升。偶发皮疹,应暂停给药。有时出现胸部压迫感。

【主要参考资料】

[1]李绍顺,翁菊云,杨瑾,彭柱伦.抗溃疡药马来酸伊索拉定的合成[J].中国医药工业杂志,1998(09):5-7.

[2]孟繁浩,王立升,赵鑫.抗溃疡药马来酸伊索拉定的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2002(03):33-34.

[3]孙晋瑞 ,李晓英 ,胡军.马来酸伊索拉定的研究概况[J].山东医药工业,2003(06):27-29.

[4]孟繁浩,王立升,王鹤东,陈印山.马来酸伊索拉定的合成[J].中国医药工业杂志,1996(04):153-154.