843663-66-1 / 贝达喹啉的作用机制

贝达喹啉(bedaquiline, BDQ), 又称TMC207、R207910、J, 商品名:斯耐瑞(Sirturo), 作为联合方案中的一部分, 用于其他治疗手段无效的成人耐多药肺结核(multidrug resistance pulmonary tuberculosis, MDR-PTB), 在我国也适用于成人(前期)广泛耐药肺结核(pre-)extensively drug resistance pulmonary tuberculosis , (pre-)XDR-PTB), 是到目前为止最有前途的抗结核病新药之一。

作用机制

贝达喹啉属于二芳基喹啉类化合物, 与分枝杆菌ATP合成酶c亚基结合, 影响ATP合成酶质子泵生物学功能, 导致ATP耗竭和内环境稳态失衡, 从而达到抑菌和(或)杀菌效果。

耐药机制

体外研究提示贝达喹啉致结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)耐药率为1× 10-7~1× 10-8。

2.1 基因突变 Petrella等指出MTB编码ATP合成酶c亚基的atpE基因Ala63Pro(A63P)和(或)Ile66Met(I66M)点突变阻止其与贝达喹啉结合, 导致MTB天然或获得性耐药。

2.2 外排泵 Gupta等指出外排泵抑制剂异搏定使贝达喹啉针对MTB的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)降低8-16倍。Andries等指出MTB MmpS5-MmpL5外排泵过表达使贝达喹啉针对MTB的MIC增加4倍, 而异搏定使贝达喹啉针对MTB的MIC降低4倍。

2.3 交叉耐药 体内研究未发现贝达喹啉与异烟肼(isoniazid, INH)、利福平(rifampicin, RIF)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)、阿米卡星(amikacin, AMK)、莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)等发生交叉耐药。贝达喹啉与氯法齐明(clofazimine, Cfz)存在交叉耐药, Andries等指出其可能与两者均是MmpL5外排泵的底物有关。