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84358-13-4 / 1-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法和用途

背景及概述[1]

1-Boc-4-哌啶甲酸是一种白色固体化合物,可由4-吡啶甲酸为原料,通过与Boc酸酐反应制备得到。4-吡啶甲酸可用于4-哌啶乙酸甲酯。4-哌啶乙酸甲酯也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体,主要应用于合成多种神经性疾病的药物,例如惊厥、抗癫痫、镇静等。

1-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法和用途

制备[1-3]

报道一、

1-Boc-4-哌啶甲酸的制备方法和用途

(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5%的氯化钯溶液;然后加入酒石酸继续搅拌均匀,制得混合溶液;向混合溶液中加入乙二醇,升温至60℃,搅拌混合1h,制得胶体;其中,所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为3:0.1:0.5;

(2)将四氯化钛和辛醚混合,然后加入十六胺搅拌均匀,加入到三口烧瓶中,升温至150℃,惰性气体气氛下搅拌反应20min,然后滴加二硫化碳,继续搅拌反应1h,反应结束后冷却至室温,制得反应液;其中,四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3:1;

(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中,滴加完毕后,然后滴加氨水搅拌沉淀10min,过滤,制得的沉淀采用去离子水洗涤,干燥,制得催化剂;其中,所述催化剂包括75%的纳米钯和25%的二硫化钛;

(4)以4-吡啶甲酸为原料,以水为反应溶剂,加入到反应釜内,然后加入上述制得的催化剂,混合均匀后预先通入氮气5min,然后通入氢气,升温至80-95℃,反应1h,反应结束后冷却至室温,去除催化剂和水分,向液体中加入甲醇结晶,离心,制得4-哌啶甲酸;其中,4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1:0.003;

(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中,然后加入氢氧化钾和乙醇,搅拌至固体溶解,制得反应液;并将反应液转移至三口烧瓶内,加入(Boc)O的乙醇溶液,滴加完毕后搅拌反应,反应结束后,冷却结晶,沉淀采用石油醚洗涤后干燥,制得1-Boc-4-哌啶甲酸。

报道二、

将4-吡啶甲酸(1 g, 7.74mmol)溶解在NaOH溶液(2 M,10mL)中,在冰浴条件下缓慢加入溶解了BOC酸酐(2.53g, 11.61mmol)的THF (10 mL)溶液,反应在室温下搅拌1小时,用旋转蒸发仪除去THF,水相用稀盐酸调节pH值至5-6,然后用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用无水Na2SO4干燥并过滤,滤液用旋转蒸发仪浓缩,真空干燥后得到白色固体化合物1-Boc-4-哌啶甲酸(1.78g, 7.76mmol, 产率100%)。

报道三、

将异哌啶酸(5.51g,0.022mol)溶于二氯甲烷(110ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(7.31g,0.033mol)和碳酸钾(K2CO3)(9.62g,0.67mol),将溶液在室温下搅拌18小时。通过加入水反应完成后,将溶液用乙酸乙酯萃取,用蒸馏水洗涤,用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇,10/1)分离并纯化所得残余物,得到白色标题化合物1-Boc-4-哌啶甲酸(7.36g,95.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.97(m,2H),2.88(br,2H),2.48(m,1H),1.88(m,2H),1.54(m,2H),1.44(s,9H)。

用途[1]

1-Boc-4-哌啶甲酸可用于制备4-哌啶乙酸甲酯。制备方法如下:

(1)以1-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料,以四氢呋喃为溶剂,在硼氢化钠的还原下,在-5~0℃下,加入有机碘,反应3h,反应结束后,常温下滴加去离子水,边滴加边搅拌,滴加完毕后过滤,滤液静置分层,有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合,采用乙酸乙酯萃取,有机相采用无水硫酸铜干燥,蒸发除去乙酸乙酯,制得产物N-Boc-4哌啶甲醇;

(2)以二氯甲烷为反应介质,N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应1h,制得白色固体,溶于二甲亚砜中,在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80℃下反应,反应结束加入乙醇溶液,并滴加氢氧化钠,继续搅拌30min,制得N-Boc-4-哌啶乙酸;

(3)以乙醇为反应介质,N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3~-7℃反应5h,制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐,将其溶于去离子水中加入碳酸钾,搅拌10h,采用二氯甲烷萃取,有机相采用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为88.5%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810625680.4 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610667749.0 治疗中枢神经系统退行性疾病或脑肿瘤的化合物及其应用

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201680008749.8 杂环化合物及包含其的药物组合物