手机扫码访问本站
微信咨询
氟喹诺酮类药物以高效、光谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，文献报道的左旋氧氟沙星合成路线主要有以下三种:
1、早期路线多为拆分法:包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K，Sakano, Aina Biol.chem.: 1987, 51,1265),但是拆分法不适宜于工业化生产;
2、由三氟硝基苯为起始原料制得，EP273399 (1988)，EP36841 (1990)；
3、由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星US4777253 (1988)。
其中路线3由(2，3，4，5)_四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左氧氟沙星是目前工业生产最常用的方法。该路线中，当用D，L-氨基丙醇替换L-氨基丙醇用同样的路线可以合成氧氟沙星。在上述工艺路线中，因为化学合成路线长，并且未反应完全的中间体易于氨基丙醇反应生成杂质，而且降低产率，使终产物含量降低。
因此，需要业界找到一种新的氧氟沙星及其左氧氟沙星的制备方法。
为解决上述现有技术所存在的问题，本发明提供一种制备氧氟沙星或其左旋异构体左氧氟沙星的新工艺。
本发明提供了一种氧氟沙星的制备方法，其中包括如下步骤:
1)式(III)化合物和氨基丙醇反应得到式(XI)中间体；
2)在催化剂路易斯碱存在下，式(XI)中间体与三甲基氯硅烷反应得式(XII)化合物
3)式(XII)化合物与式(VI)酰化反应制得式(XIII)，酸性条件下脱保护得式(XIV)化合物，环合而成式(XV)化合物，经酸催化水解得式(XVI)化合物，缩合得氧氟沙星(II)
其中所述路易斯碱选自液氨、三乙胺、硫醇、醇、醚、DMF、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、芳香化合物、氨、二氧化碳或其混合物。优选的路易斯碱为:液氨、三乙胺。[0017] 其中所述路易斯碱催化剂与式(III)化合物的摩尔比为2〜5: 1，优选反应的摩尔比为3〜4: 1。
其中在所述步骤I)中，反应在20〜60°C下进行进行2〜8小时，优选反应在40〜50°C下进行，优选进行4〜6小时。
或以L-氨基丙醇替代D，L-氨基丙醇，经过上述反应可制得左氧氟沙星。
在合成氧氟沙星或左旋氧氟沙星的过程之中，虽然可以用作羟基保护剂的试剂很多，羟基保护也是一个很成熟的技术，经过大量创造性地试验，申请人惊讶地发现，本申请所采用的三甲基氯硅烷，不但可以保护羟基，还同时可以保护氨基。使得原工艺中的酰化、胺化两步反应缩短为一步反应，提高了主要原料(2，3，4，5)_四氟苯甲酰氯的利用效率。经研究发现，使用本发明所述的保护基三甲基氯硅烷之后，降低了副反应的发生，提高了缩合反应收率。使得式(X)或式(XVI)的重量收率可达115% (以式(X)或(XVI)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，比目前工业生产水平提高10%。
1)式(V)化合物的制备
300g甲苯，35.5g式(III)，17gL_氨基丙醇，依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至20°C，计时保温。保温8h后，加入8.5g液氨，60g三甲基氯硅烷，50°C保温4h。无需分离，可直接用于下一步操作。
2)式(VIII)化合物的制备
上步式(V)的甲苯溶液升温至50°C，搅拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴毕50-100°C保温4h制得式(VII)。加入200ml水，加入盐酸调pH <7.0，分去水层，减压回收甲苯，保持温<90°C，真空<_.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(VIII)，为浅红色液体。
3)式(IX)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入250ml DMF，30g无水KF，搅拌升温至回流。上步(VIII)中加A 50ml DMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加毕，回流保温3h。
保温结束，减压回收DMF，保持温< 110°C，真空< 09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40°C时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(IX)。湿品烘干得62g，重量收率为124% (以式(IX)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，白色固体，熔点为250-256°C (文献数据熔点为250-260°C )。
4)式⑴化合物的制备[0032] 500ml三颈瓶中加入64g (IX) ,210ml冰乙酸，60ml水，13ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待(IX)溶解后回流保温4h。
保温完毕，减压回收冰乙酸，保持温度< 80°C，真空< 09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30°C时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得(X)。干品重量55.5g，重量收率111% •沸点317-320°C (文献值318-322°C )
5)左氧氟沙星(I)的制备
500ml三颈瓶中加入55.5g(X)，28g DMSO, IllgN-甲基哌嗪，28g三乙胺，搅拌升温至90°C，保温反应8h。保温完毕，减压回收DMSO，保持温度< 90°C，真空<0.98MPa,至无液体流出时，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水调节pH = 7.0，搅拌升温溶解后加入1g活性炭。45 V时过滤，静置分层。分出氯仿层，水层用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿层，浓缩至干后加入150ml酒精重结晶，湿品干燥得63.8g左氧氟沙星(I)。重量收率为127.6%。