822-98-0 / 双环[2.2.1]庚-2-胺的制备和应用

背景及概述^[1]

双环[2.2.1]庚-2-胺是一种有机中间体，可由降冰片烯或者降冰片醇为原料制备得到。双环[2.2.1]庚-2-胺可用于制备降冰片烷异氰酸酯。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：氮气保护下，500mL三口瓶中加入5-1(20g)，乙醇(250mL)，盐酸羟胺(16g)， 吡啶(18.6g)。升温至80℃反应过夜。降至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL x 3)， 食盐水洗(500mL x 5)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-2。

步骤2：氮气保护下，500mL三口瓶中加入5-2(18g)，四氢呋喃(500mL)。降温至0℃， 分批加入氢化铝锂(16g)。加毕，室温反应过夜。降温至0℃，加入16mL水。用氢氧化钠溶液 (1N)调反应液pH＝7。加入水16mL，200mL的二氯甲烷分层。分出有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩得5-3。

报道二、

452.1g降冰片烯（4.8mol，3 equiv.）加入到3000ml单口烧瓶中，350ml干燥THF在氮气压力下经双头针加入，磁力搅拌下迅速溶解降冰片烯，并且吸热。冰水浴冷却条件下，缓慢滴加888ml 浓度为1.8mol/L的BH3•THF溶液（1.6mol，1 equiv.），控制反应体系温度在10℃以下。滴加完毕后，室温下搅拌1小时，加入3‑5ml水除去未反应的BH3。

将反应液转移至10L的圆底烧瓶中，冰水浴冷却，机械搅拌。309.9ml浓氨水（4.0mol，2.5equiv.）加水稀释至1000ml后加入烧瓶中。充分搅拌冷却，然后滴加4.78L（4.3mol，2.75 equiv.）0℃的NaClO溶液，放热反应，控制滴加速度。温度逐渐升至室温，过夜反应。加入492ml浓盐酸（12mol/L），搅拌30min后，转入20L分液漏斗。除去上层黄色有机相，水相用500ml乙醚萃取。收集水相，慢慢加入浓NaOH溶液（1000g NaOH溶于2L 冰水中），上层出现黄色有机相，分液后水相加入400ml×2 CH2Cl2萃取。合并有机相，经250ml×2饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发仪除去CH2Cl2溶剂得到淡黄色2‑氨基降冰片烷烃321g (约325ml)，收率为90.2%。

应用^[2]

降冰片烷异氰酸酯是重要的精细化工产品。双环[2.2.1]庚-2-胺可用于制备降冰片烷异氰酸酯。方法如下：

1）2‑氨基降冰片烷烃盐酸盐的制备

2000ml圆底烧瓶，置于冰水浴，加入1000ml乙醚和150ml无水乙醇。磁力搅拌下，经恒压漏斗滴加120ml乙酰氯，滴加完毕后，继续搅拌30min。双环[2.2.1]庚-2-胺246.2g（250ml）加入250ml乙醚稀释后，经恒压漏斗缓慢滴加到烧瓶中，漏斗外接干燥管。滴加完毕后，继续搅拌15min，试纸检测表明体系为酸性。减压过滤，滤饼经乙醚洗涤2‑3次后，用丙酮洗涤至滤饼呈白色后，放入烘箱中在50℃中干燥至恒重，得产物2‑氨基降冰片烷烃盐酸盐253.6g，收率为77.6%。

滤液倒入2000ml分液漏斗中，下层为少量黄绿色有机层（上成为乙醚层），除去下层，漏斗中加入饱和碳酸钠溶液，振荡产生大量气泡，乙醚层经试纸检测pH≧7，分出乙醚层，用旋转蒸发仪蒸出后经饱和食盐水洗涤，加入无水Na2SO4干燥后过滤，重新用于盐酸盐的制备。

2) 降冰片烷异氰酸酯的制备

于5 升的三口瓶依次加入BTC（三光气）320克（1.078mol），降冰片胺盐酸盐400克（2.709mol），CH2Cl2 2400 ml，电动搅拌（730rpm），将反应系浸没入冰盐浴中冷却。当体系温度降到0℃左右开始边快速搅拌边流加500克碳酸钠‑2000 ml水溶液，保持流加速度使体系温度不超过25℃（约10分钟加完）。继续搅拌10分钟后停止搅拌，分出有机相用冰盐水500ml洗涤2次，有机相用无水硫酸镁搅拌60分钟后抽滤，常压蒸馏回收CH2Cl2。最后以油泵加氮气控制粗真空下抽除残余二氯甲烷，得浅黄色到黄色清亮透明液体，经称重392.4 g并1H nmr分析，得94.5%产率的粗品降冰片烷异氰酸酯（主要杂质为残余溶剂，约7±3%，即粗品的GC纯度90~96%）。

3）降冰片烷异氰酸酯的精馏纯化

1000 ml二口瓶作为蒸馏瓶以及2只100ml单口瓶和2只500ml单口瓶作为接受瓶，分别连塞称重。在氮气流下加入待精馏粗品（目的物重量不少于800克），并在氮气流下装上30 cm 长的刺形分馏柱以及冷凝管、四爪真空传送瓶以及已称重的接受瓶，并将接受体系用防水透气膜封好，将所有接口处以真空硅橡胶密封，对体系以抽真空充氮气反复3次进行置换，然后在用N2气流调节真空度的油泵（D‑16C）真空下设定油浴温度65~88℃，缓缓加热，依次收集各馏分，产品沸点依真空度变化在33~54℃之间。精馏收率：80%。GC纯度99.3% 。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410548970.5 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物

[2] [中国发明] CN201210121280.2 降冰片烷异氰酸酯的制备方法