81732-46-9 / 盐酸班布特罗的制备方法

【概述】

盐酸班布特罗(BambuterolHydroochloride)其化学名为(R,S)-1-[双-3′,5′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇盐酸盐,英文名为(R,S)-1-[bis-3′,5′-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-phenyl]-2-N-t-butylaminoethamolhy-drochloride,是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一,并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效。其作为支气管解痉抗哮喘药具有作用时间长,且副作用非常微弱,对心脏和消化系统没有明显的影响。

【理化性质】

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭、味苦。 本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙酸乙酯或丙酮中几乎不溶。

【作用机制】

盐酸班布特罗是肾上腺素β2受体激动剂硫酸特布他林的前体药物,与肺有很强的亲和力。在体内通过胆碱脂酶水解和细胞色素P450的氧化代谢,生成有解痉性能的硫酸特布他林。由于盐酸班布特罗及其中间代谢产物单氨基甲酸酯两者均有可逆性抑制血浆胆碱酯酶作用,可以使该酶活性暂时性下降。因此,盐酸班布特罗在某种程度上具有自身调节体内水解作用,所谓”内储备效应”。这种特有的缓慢而可控制的代谢特点,使其作用维持24h。。盐酸班布特罗在慢性持续性哮喘和夜间哮喘的治疗已经得到证实。呼吸道起始于鼻腔,终止于肺泡,从解剖结构和生理功能上均呈连续性,由此应注重对呼吸道疾病诊断和治疗的整体性。变态反应性炎症可累及鼻窦、鼻腔、气管、支气管,造成气道高反应性,酿成鼻窦炎、气管炎、支气管炎、CVA或哮喘。因此,慢性咳嗽患儿中很大部分是CVA或慢性支气管炎,一定程度上存在着气道炎症及气道高反应性。

【药代动力学】

特布他林首过效应很高，口服后生物利用度小于15%，其酚羟基经氨基甲酸酯取代基保护后，口服对首过消除的稳定性好，生物利用度高。班布特罗的药理作用主要是通过激活肾上腺素β2受体，从而对支气管平滑肌产生松驰作用，抑制内源性致痉物的释放，并且抑制由内源性介质引起的充血水肿，以及增加粘膜纤毛的清除能力，具有支气管扩张、降低支气管高反应性和缓解哮喘的作用。

【制备方法】

1.经酯化、溴化、还原、缩合、成盐五步反应合成盐酸班布特罗。

（1）3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮 3,5-二羟基乙酮75g(0.5mol),碳酸钾136g,乙酸乙酯480ml,吡啶30ml,N,N-二甲基甲酰氯140g(1.18mol),回流反应4h,用水500ml充分搅拌,乙酯乙酯200ml提取3次,提取液合并,用200ml10%盐酸溶液洗涤,5%碳酸钠洗涤2次,水200ml洗涤2次,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,得3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮124g,收率85.5%(文献收率61%),测得mp:57～59℃。

（2）3,5-二甲胺甲酰氧基-ω-溴-苯乙酮的合成 3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮20g,二氯甲烷60ml,搅拌下滴加溴10.9g,(0.06mol)溶于二氯甲烷30ml的溶液[2],20～30℃反应5h,冰水200ml洗涤2次,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,残渣用石油醚-甲醇(1∶1)洗涤,得溴化物19.8g,收率78.9%。

（3）1-([双-(3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基)苯基-2-溴乙醇] 溴化物11.2g(0.03mol)溶于DMF60ml中,冰浴下加入硼氢化钠0.68g(0.018mol),搅拌反应4h后,倒入冷的10%氯化铵溶液200ml,充分搅拌,用二氯甲烷100ml提取2次,无水硫酸钠干燥,回收溶剂至干,得黄色油状物,产品未经纯化直接用于下一步反应。

（4）盐酸班布特罗的合成 上述还原产物溶于异丙醇40ml,加t-丁胺4.40g(0.06mol),回流反应24h,回收溶剂至干,加水200ml,调节pH8～9,二氯甲烷100ml提取2次,回收溶剂,将HCl/乙醇溶液加入蒸馏残留物中成盐,产物用乙醇重结晶,析出白色晶体9.2g,两步收率为77.8%。

图1为盐酸班布特罗的合成路线1

2.“先胺化后还原”法

（1）Ⅲ的合成 在500mL三口烧瓶中,加入Ⅱ37.3g、丁酮350mL及1,1-二甲基-乙胺20mL,加热回流8h后,除去溶剂,再用乙醇/乙醚重结晶,冷藏,抽滤得Ⅲ 27.3g,收率74.4%。

（2）Ⅰ的合成 在250mL三口烧瓶中,加入Ⅲ27.3g及乙醇175mL,搅拌加入NaBH48.0g,保温反应4h,反应液用270mL氯仿萃取2次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干后,加入乙醇溶解,HCl/乙醇成盐,析出白色结晶,抽滤得粗品,再用乙醇重结晶2次得成品Ⅰ 19.0g,收率63.3%。

图2为盐酸班布特罗的合成路线2

3.“先还原后胺化”法

（1）Ⅳ的合成 在500mL三口烧瓶中,加入Ⅱ37.3g及乙醇220mL,搅拌加入NaBH410.0g,保温反应4h,反应液用350mL氯仿萃取2次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干后得产物Ⅳ 37.0g,收率98.9%。

（2）Ⅰ的合成 在500mL三口烧瓶中,加入Ⅳ37.0g、异丙醇240mL及1,1-二甲基-乙胺40mL,搅拌加热回流反应16h后冷却,反应液用150mL氯仿萃取2次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干后,加入适量乙醇溶解,HCl/乙醇成盐,析出白色结晶,抽滤得粗品,再用乙醇重结晶3次得成品Ⅰ 14.5g,收率36.3%。

图3为盐酸班布特罗的合成路线3

【应用】　

治疗支气管哮喘。还可作为胆道口和胆道括约肌的平滑肌松弛剂,用于解除胆石绞痛,胆囊运动障碍和吗啡成瘾发作等。

【不良反应】

班布特罗存在着引起心率加快、舒张压下降、震颤及头痛等不良反应。

【主要参考资料】

[1]黄鹏,倪受东,冯传平.盐酸班布特罗的合成工艺改进研究[J].安徽医药,2004(03):168-169.

[2]卓志强,杨俭治,郑敬阳,陈志宏.盐酸班布特罗在儿童慢性咳嗽中的应用[J].医学理论与实践,2005(02):194.

[3]陈旺炜. 结晶技术在盐酸班布特罗的手性拆分与头孢克肟稳定性上的应用研究[D].华南理工大学,2011.

[4]周春红,陆宏国,朱宏林.盐酸班布特罗的合成工艺改进[J].中国新药杂志,2001(06):433-434.