81110-73-8 / 消旋卡多曲对腹泻的治疗作用机制研究

消旋卡多曲（脑啡肽酶抑制剂）可选择性、可逆性地抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性^[1]，临床实验证明，其与洛哌丁胺疗效相当^[2]，且副作用低^[3]，可有效缩短病程^[4]，被广泛应用腹泻治疗中的纠正过度分泌。 现结合不同腹泻发生机制，阐述消旋卡多曲对腹泻治疗的重要作用及意义。

人体每日分泌入消化管内的各种消化液总量可达6～7L，另从口腔摄入1L多的水分，而由粪便中丢失的水分只有150ml左右。若这大量的水分如果不被重吸收，势必严重影响内环境的相对稳定而危及生命，急性腹泻或呕吐时，在短时间内损失大量液体的严重性就在于此^[5]。因此，正是由于我们肠道具有强大的吸收功能，所以最终残留在粪便中的水极少，避免了腹泻的发生，确保了营养的充分吸收。

腹泻的发生可以看做人体的一种免疫反应，当肠道受到病毒或细菌的攻击，人体免疫系统会想办法把这些病毒和细菌尽快排出体外。因此，当我们的肠道受到病毒和细菌攻击后^[6]，我们的免疫系统做出反应，将肠道上皮细胞内的cAMP升高，导致细胞质内Ca⁺水平升高，小肠毛上皮细胞对于Na⁺吸收受到抑制，伴发水分吸收的改变，导致腹泻^[7]。同时由于旁分泌效应，感染效应扩大^[8]。

在cAMP和Ca⁺水平升高的情况下，Cl^-通道开放，Cl^-从细胞内向肠腔扩散，K⁺则通过基底侧膜上的K⁺通道流出细胞，Cl-向肠腔扩散导致肠腔内为负电位，可驱使Na⁺通过细胞旁路途径进入肠腔，Na⁺、Cl^-分泌入肠腔所建立的渗透压，又促使水通过细胞旁通路进入肠腔，加剧腹泻^[9]。

另有研究证实，肠道被轮状病毒感染后，仅有很少部分的肠细胞的损害，并且没有肠隐窝细胞的受损，而是先出现轮状病毒腹泻，后续才会有严重的细胞损害，绒毛的脱落最终影响小肠的吸收和消化功能，表明轮状病毒腹泻不是小肠损害的固有结局，就犹如细胞功能障碍是组织学损伤的原因而不是结果。其中，Ca²⁺是轮状病毒衣壳稳定性维持及轮状病毒内生转录酶激活的必要因子，有实验发现，细胞质 Ca²⁺的减少将影响牛轮状病毒的成熟及其病理效应^[10]。

而当肠道上皮细胞受到损伤后，一方面会导致肠道对于水和电解质的吸收障碍，加剧肠道内水和电解质子肠腔内的聚集；另一方面导致肠黏膜上双糖酶活性下降，致使糖分无法完全分解，最终糖分被细菌分解成短链有机酸，导致肠道内渗透压增高，水和电解质进一步丧失，腹泻进一步加重^[8]。

归纳以上，我们可以得出以下三个结论：

①腹泻发生最重要的原因之一，是人体肠道受到病毒或细菌攻击，肠道上皮细胞内cAMP和Ca²⁺水平升高，致使小肠毛上皮细胞对于Na⁺吸收受到抑制，伴发水分吸收的改变；

②在轮状病毒引起的腹泻中，cAMP和Ca²⁺水平升高会引起功能障碍，进而引发组织损伤，最终导致肠腔内渗透压增高，Na⁺和水通过细胞旁通路流向肠腔，加剧腹泻；

③降低细胞质内Ca²⁺的浓度，有利于抑制轮状病毒的复制和肠道恢复正常。

消旋卡多曲是脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶，增强内源性脑啡肽的生理活性。活性脑啡肽激动位于隐窝细胞基底膜的δ受体后，可降低cAMP、Ca²⁺在肠道上皮细胞内的水平^[7]，因此，消旋卡多曲可通过以下直接和间接两个途径，达到治疗腹泻的目的。

①恢复肠道黏膜细胞对于Na⁺和水的正常吸收，关门细胞旁通路，抑制Na⁺和水通过细胞旁通路流出，最终减少肠腔内的电解质和水的聚集，可直接恢复肠道正常；

②在轮状病毒引起的腹泻中，可降低细胞质内Ca²⁺的浓度，减少感染效应，利于抑制轮状病毒的繁殖，可间接恢复肠道正常。

对于儿童急性腹泻治疗，可首先足量使用消旋卡多曲，恢复肠道正常的吸收功能，纠正肠道的过度分泌，使肠道恢复正常，达到治疗腹泻的目的。同时消旋卡多曲的应用，还可减少水和电解质的丢失^[7]，对于预防儿童因腹泻引发的脱水和营养不良，有重要意义。并且对于轮状病毒引起的腹泻，有利于控制感染及感染效应。就消旋卡多曲药物本身，不影响肠道正常的蠕动^[11]，与其他药物联用无需间隔，使用后利于进一步治疗。

参考文献：

[1] 吴学军，邹定，何笑荣.脑啡肤酶抑制剂消旋卡多曲的药理及临床评价[J]. 中国新药杂志. 2006 Vol 15 No.24：2170-2172

[2] D.TURCK，H.BERARD，N.FRETAULT，J.M.LECOMET.Comparison of racedotril and loperamide in children with acute diarroea[J].Aliment Pharmacol Ther.1999 13（suppl 6）：27-32

[3]王伟.消旋卡多曲颗粒佐治小儿轮状病毒肠炎疗效观察[J].儿科药学杂志2012， Vol. 18，No.12：29-31

[4] S.L.Eduardo，et al. Raceadotril in the treatment of acute watery diarrheain children[J]. The New England Journal of Medicine.2000，343（7）：463-467

[5] 郑煜.《生理学》第7版[M].高等教育出版社：187-188

[6] 中华医学会儿科学分会感染学组儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识《中华儿科杂志》， 2010， 48（4）：260-262

[7] 吴剑，段晨阳，刘梦颖，何海洋.轮状病毒致腹泻机制的研究进展[J]. 现代生物医学进展. 2013 Vol13 No.12：2389-2392

[8] 王卫平.《儿科学》第八版[M].人民卫生出版社：251-255

[9] Kim Hodges ，Ravinder Gill.Infectious diarrheaCellular and molecular mechanisms[J]. Gut Microbes.2010，1（1）：4-21

[10] 吴剑，段晨阳，刘梦颖，何海洋.轮状病毒致腹泻机制的研究进展[J]. 现代生物医学进展. 2013 Vol 13 No.12：2389-2392

[11] David Grudy，Wendy Winchester. CFTR pharmacology and its role intestinal fluid secretion Jay R Thiagajah and AS Verkman[J].Current Opinion in Pharmacology 2003，3：594–599