81025-83-4/(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯的制备

背景及概述^[1]

(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯是一种有机中间体，可由2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯选择性还原得到，还原剂可选自(RophosARhCOD)CF₃SO₃。

制备^[1-2]

报道一、

在保护气体下将133mg(0.182mmol)(RophosARhCOD)CF₃SO₃(＝预制催化剂)引入在4升(搪瓷)Pfaudler高压釜中的21ml甲醇中，并且加入溶于704ml甲醇中的526g(3.65mol)2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯(＝底物)。然后在40℃和5巴氢气下进行氢化。底物转化在4小时后完成(1H-NMR，500MHz)。通过气相色谱测定产物(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯的对映过量＞98％(来源：BGB-Analytik，柱型：BGB-174，长度30m，内径：0.25ml，薄膜厚度：0.25μm，载气：氦、入口压力：2.35巴，温度：135℃，加热速率：1.2℃/min，R对映体的保留时间：23.3分钟，S对映体的保留时间：22.6分钟)。s/c比率为20,000∶1。

报道二、

称取(S)-3a(56mg，0.085mmol)、[Ir(COD)Cl]₂(32mg，0.047mmol)和NaBArF(100mg，0.107mmol)于10mLSchlenk反应瓶中，用注射器加入新蒸的二氯甲烷(2mL)，水浴45℃加热搅拌反应2小时，TLC检测反应情况，当配体完全络合后停止加热，让体系自然降至室温。旋转蒸发脱溶后，残余物柱层析得到5a(142mg，91％)。产物为桔黄色泡沫状固体。

在手套箱中称取催化剂(S)-5a(0.9mg，0.0005mmol)、2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯(0.5mmol)、碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，通过加压-放气的操作(3-5次)置换为氢气氛围，最后设定氢气压力为0.6MPa，45℃搅拌至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物。通过该方法制备(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯收率99%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201680080916.X 新的工艺和中间体

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110252000.7螺环苄胺-膦和制备方法及其应用