78964-85-9 / 磷霉素氨丁三醇的应用与副作用

磷霉素为磷酸盐衍生物，最早在1969年于链球菌属种分离所得，此后很快即可人工合成。磷霉素本身口服吸收效果不好，经人工合成磷霉素氨丁三醇增加口服的生物利用度，该药于1988年在欧洲上市，1996年在美国上市，主要用于治疗非复杂性尿路感染。

作用机制

尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸转移酶可催化合成尿苷二磷酸N-乙酰烯醇式丙酮酸葡糖胺，作为肽聚糖形成的中间体。磷霉素通过与尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸转移酶(MurA)结合抑制该酶活性，阻断细胞壁形成的起始阶段产生杀菌作用。

磷霉素对大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎链球菌为浓度依赖型杀菌剂，对金黄色葡萄球菌则表现为时间依赖型杀菌剂。同时，磷霉素还具有抗生素后效应。(Nikos Roussos)

药代动力学特性

磷霉素口服后在小肠吸收，因其容易被消化道中的酸性环境水解，磷霉素钙盐的口服生物利用度仅为12—28％，磷霉素氮丁三醇口服吸收后转化为磷霉素，其口服生物利用度为40％。磷霉素在血中不与蛋白结合。口服3g磷霉素氨丁三醇后血药峰浓度(Cmax)为22—32mg／L，达峰时间为2-2.5h，清除半衰期为大约2.4-7.3h，曲线下面积(AUC)为大约145—228mg／L，表观分布容积(Vd)为40一136L。磷霉素几乎全部通过肾脏通过肾小球滤过以原型排除，未发现有代谢产物。

体外抗菌活性

磷霉素为广谱抗菌药物，对需氧革兰阴性菌如大肠埃希菌、柯氏枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、草绿色链球菌等也有良好抗菌活性。

因跟其他抗菌药物具有截然不同的作用机制，没有交叉耐药性，表现出对许多耐药菌仍具有很好的抗菌活性。

希腊一项针对多重耐药革兰阴性菌研究显示，30株同时产ESBLs和MBLs的肺炎克雷伯菌对磷霉素1 00％敏感，磷霉素MIC90为32mg/ml。30株产ESBLs铜绿假单胞菌对磷霉素的敏感率为90.0％，MIC90为128mg／ml。(M.E.Falagas)

另一项荟萃研究显示，多重耐药肠杆菌科细菌对磷霉素的敏感性超过90％，其中ESBL阳性菌对磷霉索的敏感性也超过90％。(Matthew E Falagas)

对于金黄色葡萄球菌，磷霉素不单对MSSA表现出良好的抗菌活性，对MRSA也具有很好的抗菌活性。奥地利的研究显示，比较1994年-2006年分离的金黄色葡萄球菌对磷霉素的敏感性，MSSA的敏感性始终保持在90％以上，不同年代分离的MRSA对磷霉素的敏感性为5 1.2％一82.4％，且敏感性与细菌的ST分型有关，而非在逐年下降。(C.Jebelean)

对于万古霉素耐药肠球菌，磷霉素也表现出良好的抗菌活性。万古霉素耐药粪肠球菌的敏感性为100％，万古霉素耐药屎肠球菌的敏感性为98.1％。(Mary Beth Peril)

由于磷霉素氨丁三醇主要用于治疗尿路感染，因此，很多学者针对尿路感染分离细菌进行了磷霉素抗菌活性观察。

韩国一项针对尿路感染患者分离大肠埃希菌的体外敏感性研究显示，环丙沙星耐药率为30.3％，阿莫西林克拉维酸耐药率为32.2％，庆大霉素耐药率22.8％，复方新诺明的耐药率为43.0％，磷霉素的耐药率仅为0.3%。其中环丙沙星耐药大肠埃希菌对磷霉素的敏感率为100％，ESBL阳性菌株对磷霉素的敏感率也为100％。(Kwan Soo Ko)

瑞士的一顼研究显示，尿路感染患者分离的ESBL阳性菌对磷霉素的敏感率超过95％，而呋喃坦丁的敏感率为79％。(Stephen P Hawser)

荷兰2003—2004年从全国非复杂尿路感患者分离出1705株大肠埃希菌，对磷霉素氨丁三醇的敏感率为99.35％，磷霉素氨丁三醇的MIC50和MIC90分别为1mg/ml和4mg/ml，而作为一、二线治疗药物的呋喃妥因和复方新诺明的敏感率分别为98％和77％。

虽然磷霉素临床应用已经很长时闻，但多年研究显示，细菌对磷霉素的敏感性变化不大。

西班牙比较了1973年至2002年间不同细菌对磷霉素的敏感性，其中大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌属、粘质沙雷菌对磷霉素的敏感性始终保持在80％以上，上述细菌及肠杆菌属、克雷伯杆菌属和铜绿假单胞菌等对磷霉素的敏感性未出现瞬显改变。(M.Gobernado)说明磷霉素的长期应用未发现耐药性明显增加。

临床应用

每年全球有1亿5千万尿路感染出现，其中90％为非复杂尿路感染，主要病原菌为大肠埃希菌，尿路分离大肠埃希菌对环丙沙星、磺胺类、β—内酰胺类等耐药率在逐年增加，但磷霉素对大肠埃希菌的敏感率一直保持在99％左右。磷霉素氨丁三酵由于具有可口服使用，药物主要由原型由尿中排出，尿中浓度很高，因此被广泛用于治疗非复杂尿路感染和反复发作尿路感染的预防。(G.C.Schito)

西班牙一项前瞻性研究中，单次口服3g磷霉素氨丁三醇治疗社区获得性膀胱炎的治愈率为93％，而对照药组每日三次阿莫西林／克拉维酸，每次剂量为625mg，连续服用5-7天，治愈率为84%。(Rodriguez•Bano J)

乌克兰一项磷霉素氨丁三醇与安慰剂对照的随机双盲研究显示，6个月内每10天一次口服3g磷霉素氨丁三醇的反复发作尿路感染的患者治疗后，首次发作尿路感染的时间为38天，而安慰剂组为6天；一年内磷霉素氨丁三醇组尿路感染的发病率为0.14次／患者，而安慰剂组为2.97次/患者。(Nikolay Rudenko)

由于磷霉素对ESBL阳性革兰阴性菌的敏感性高，磷霉素氨丁三醇可用于治疗ESBL阳性菌造成的尿路感染。

磷霉素氨丁三醇隔日一次，每次3g，共服用三次治疗ESBL阳性大肠埃希菌所致尿路感染，所有菌株对环丙沙星和复方新诺明耐药，临床有效率和细菌清除率分别为94.3％和78.5％。(Husnu Pllukcu)

经尿道诊断或治疗性操作前3小时及操作结束后24小时分别给予3g磷霉素氨丁三醇口服，术后第二天尿路感染的发生率为3．2％，术后第七天尿路感染的发生率为3.6％，明显低于阿莫西林和头孢噻肟预防后的尿路感染发生率。(F.di Silverio)

肾功能不全患者需要适当调整剂量。孕妇尿路感染时磷霉素氨丁三醇亦可使用，对于孕期无症状菌尿推荐给药单剂3g磷霉素氨丁三醇日服治疗。儿童患者尿路感染时单次用药2g后5-7天的有效率为86％，给药4-6周后有效率仍保持在80％以上。(Patel SS)

副作用

磷霉素氨丁三醇的副作用发生率很低，主要为头痛、腹泻和恶心等反应，胃肠道的不适很轻微，通常不需要停药。曾有白细胞减少的报道。

总结

随着抗菌药物的长期大量应用，细菌耐药现象越来越严重，磷霉素氯丁三醇独特的作用机制使得该药很少与其他抗菌药物交叉耐药，长期保持良好的抗菌活性，且安全性良好，是治疗尿路感染的良好选择。